瘢痕疙瘩切除術(shù)后放療分割劑量的Meta分析

宋夢潔，潘文興，熊鈺禎，張 剛

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科 廣東 湛江 524000）

瘢痕疙瘩（keloid）是整形外科的常見疾病，其確切的發(fā)病機制尚不完全清楚[1]。它不僅影響美觀，還會引起刺痛、燒灼感、瘙癢、影響局部功能等，對患者的身心造成困擾[2]。手術(shù)切除及術(shù)后放射治療方案使用時間較久，但治療方案種類繁多，對于最佳輻射劑量還沒有達(dá)成共識。本文旨在對現(xiàn)有相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，評價術(shù)后放療療效的最佳分割劑量，以期為臨床放療實施策略提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：臨床試驗，語種限中文、英文，病例數(shù)＞30例；②研究對象：被診斷為瘢痕疙瘩的患者，無年齡、性別等限制，納入試驗前1年內(nèi)未接受過其他治療方法；③干預(yù)措施：瘢痕疙瘩切除術(shù)后行放射治療，放療分割劑量存在差異；④結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后放療效果。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)或原始研究數(shù)據(jù)不能應(yīng)用；②未設(shè)置明確的對照組，相關(guān)觀察指標(biāo)未明確指出；③病例數(shù)＜30例，或試驗期間接受手術(shù)及放射治療以外的治療手段；④個案報道、綜述Meta分析等。

1.2 文獻(xiàn)檢索：采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，計算機檢索Pubmed 、Medline、Embase、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)文獻(xiàn)資料庫，同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，收集所有瘢痕疙瘩切除術(shù)后運用不同分割劑量放療的臨床文獻(xiàn)，檢索時限均為建庫至2017年5月。中文檢索詞有“瘢痕疙瘩”、“放療”、“術(shù)后”等；英文檢索詞有“keloid”、“postoperative”、“surgery”、“radiotherapy”、“Radiation Therapy”等，結(jié)合手工檢索，依照指定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)盡量獲取所有目標(biāo)文獻(xiàn)的全文。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提?。河蓛晌辉u價員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)和提取資料，而后交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決。采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內(nèi)容包括：研究的第一作者姓名、發(fā)表年限、研究對象情況（樣本量、年齡）、對照內(nèi)容、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③單盲；④雙盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。針對每個納入研究，對上述7條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的評價。質(zhì)量評價由兩名研究員獨立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧經(jīng)討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方檢驗進(jìn)行分析。若P≥0.1且若I2＜50%，提示各項研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1和/或I2≥50%，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，在存在明顯臨床異質(zhì)性時，采用亞組分析等方法進(jìn)行處理，或僅行描述性分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢共得1 237篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選最終納入6篇文獻(xiàn)[3-8],其中英文1篇，中文5篇，均為回顧性分析，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征：見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果：本研究共納入6篇文獻(xiàn)。各研究間同質(zhì)性較好，（I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型，如圖2所示，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00001)，OR=3.45[2.15,5.54]，表明瘢痕疙瘩術(shù)后行大分割劑量放療對瘢痕疙瘩的治療有積極意義。

圖2 瘢痕疙瘩切除術(shù)后兩種分割劑量療效的Meta分析結(jié)果

2.4 質(zhì)量評價結(jié)果：文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示納入的研究質(zhì)量尚可，其中有4篇質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)為B級（3～4分），2篇為A級（5～7分）（見圖3）。

3 討論

瘢痕疙瘩是皮膚真皮畸形愈合而發(fā)展形成的良性腫瘤。大量研究表明，瘢痕疙瘩是一種多基因參與的復(fù)雜病變，但其病因和發(fā)病機制尚不十分清楚。瘢痕疙瘩的治療方法主要包括機械壓迫、局部封閉、液氮冷凍、激光治療、硅酮凝膠、基因治療、放射治療等，但治療結(jié)果均不甚理想,復(fù)發(fā)率大于50%[9]。目前認(rèn)為，瘢痕疙瘩最有效的治療是手術(shù)，但是單純手術(shù)會刺激膠原蛋白合成，從而造成瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)45%～100%[9]，臨床多采用手術(shù)與其他方法聯(lián)合應(yīng)用，可大大降低復(fù)發(fā)率。

表1 納入研究的基本特征

圖3 各納入研究的風(fēng)險偏倚總結(jié)

瘢痕疙瘩的放射治療始于1906年,在國外瘢痕治療規(guī)范中，術(shù)后輔助放療被認(rèn)為是治療嚴(yán)重瘢痕疙瘩最有效的方法，也是預(yù)防瘢痕疙瘩形成最有效的治療[10]，適當(dāng)劑量的放療可使復(fù)發(fā)率降至20%以下[11]。瘢痕疙瘩的放射治療主要包括軟X射線、電子線、β射線、同位素貼敷治療，其作用機制是加速瘢痕組織中增殖細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的凋亡，減少細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制血管再生。而總劑量15Gy應(yīng)用最為廣泛，Kim等[12]設(shè)計的隨機對照實驗顯示，15Gy組的復(fù)發(fā)率低至19.43%，較12Gy組33%的復(fù)發(fā)率更令人滿意。Kal等[13]認(rèn)為，相對高劑量的輻射（＞30Gy）可成功預(yù)防瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率＜10%）。李曉丹等[14]的試驗表明，放射總量在15～20Gy為安全有效劑量。然而，對于最佳放療劑量，仍沒有達(dá)成共識，操作多根據(jù)臨床經(jīng)驗。

近來，越來越多的研究主張術(shù)后早期開始放療，有人提議24h內(nèi)為最佳，鄒邕等[15]的解釋是，這樣能夠有效地抑制成纖維細(xì)胞及毛細(xì)血管芽增生,減輕炎癥,同時還有一定的止血、抗感染作用。最近的一項系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩切除術(shù)后7h內(nèi)甚至更短時間進(jìn)行放療復(fù)發(fā)率更低[16]。Jiang等[17]認(rèn)為術(shù)后近距離大劑量分割劑量放療對控制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)是安全有效的。

本次Meta分析系統(tǒng)地檢索了瘢痕疙瘩切除術(shù)后放射治療療效的文章，按照預(yù)先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)，納入相關(guān)文獻(xiàn)6篇，應(yīng)用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件RevMan5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，結(jié)果顯示分割劑量對療效的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義，且手術(shù)聯(lián)合大分割劑量組的療效優(yōu)于小分割劑量組。不足之處是納入的文獻(xiàn)未對放療的相關(guān)副作用做進(jìn)一步探討。由于納入的文獻(xiàn)數(shù)、病例數(shù)偏少，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故存在一定的發(fā)表偏倚，綜合本次Meta分析的結(jié)果，筆者認(rèn)為，瘢痕疙瘩切除術(shù)后聯(lián)合大分割劑量療效優(yōu)于小分割劑量，可降低復(fù)發(fā)率，是瘢痕疙瘩較為理想的一種治療措施。但對于上述結(jié)論，還需納入設(shè)計完全符合雙盲隨機試驗的多中心大樣本高質(zhì)量的臨床試驗來驗證，以期獲得最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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