消化道微生態(tài)改變與膽胰疾病關(guān)系研究

連天立+張輝+周文策

摘 要：有研究顯示，消化道微生態(tài)對(duì)人體膽道及胰腺疾病有密切的關(guān)系，現(xiàn)就消化道微生態(tài)與人體膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽管結(jié)石、胰腺炎、胰腺癌等相關(guān)疾病的關(guān)系作一綜述，為其臨床治療及預(yù)防提供方案。

關(guān)鍵詞：消化道微生態(tài)；膽胰疾?。换驕y(cè)序

中圖分類號(hào)：R575；R576 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.019

文章編號(hào)：1006-1959（2018）01-0052-03

Study on the Relationship between Microecological Changes of Digestive Tract and Biliary and Pancreatic Diseases

LIAN Tian-li，ZHANG Hui，ZHOU Wen-ce

（Department of General Surgery，Section Two，F(xiàn)irst Hospital of Lanzhou University，Gansu 730000，Lanzhou，China）

Abstract：Studies have shown that gastrointestinal microecology is closely related to human pancreatic and biliary tract diseases.Review the relationship between the gastrointestinal micro ecosystem and the human body cholecystitis，gallstones，pancreatitis，biliary calculi， pancreatic cancer and other related diseases，providing a solution for the clinical treatment and prevention.

Key words：Digestive tract microecology；Biliary and pancreatic disease；Gene sequencing

近年來(lái)，關(guān)于動(dòng)物消化道是地球上定植細(xì)菌數(shù)目最多的生態(tài)系統(tǒng)之一，人們已達(dá)成共識(shí)，稱之為“消化道微生態(tài)（TGM）”。人體腸道內(nèi)棲息著約1000種以上的細(xì)菌，總數(shù)接近于1013～1014個(gè)。腸道內(nèi)的大部分細(xì)菌位于人體結(jié)腸內(nèi)，其中每克腸內(nèi)容物細(xì)菌含量高達(dá)1012 CFU[1]。整個(gè)消化道微生態(tài)系統(tǒng)中，不僅菌群數(shù)量驚人，而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，幾乎參與了所有與腸道有關(guān)的人體生理功能，與人體自身之間時(shí)刻保持著動(dòng)態(tài)平衡，任何原因打破這種平衡，勢(shì)必會(huì)引起相關(guān)疾病的發(fā)生。

1消化道微生態(tài)影響人類疾病的康復(fù)

眾所周知，抗生素濫用可以引起一些負(fù)面的效應(yīng)，如腸道菌群的紊亂。研究表明，對(duì)成年大鼠大量應(yīng)用抗生素，可檢測(cè)其腸道微生態(tài)發(fā)生了變化。同時(shí)，大鼠大腦的海馬體神經(jīng)發(fā)生受到了抑制，這使大鼠反應(yīng)遲鈍。當(dāng)以原有菌群為基礎(chǔ)對(duì)大鼠構(gòu)建新的腸道微生態(tài)并輔以鍛煉，則可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，這為臨床上抑郁癥的治療提供了理論基礎(chǔ)。

隨著近年來(lái)對(duì)腸道菌群認(rèn)識(shí)的深入，逐步發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肥胖的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[2]。如移植了正常腸道菌群的裸鼠，盡管減少了食物攝入脂肪量，仍然能夠積聚超過(guò)60%的脂肪。當(dāng)從肥胖小鼠或者人類腸道移植細(xì)菌的時(shí)候，要比從消瘦小鼠腸道移植細(xì)菌產(chǎn)生更多的脂肪積聚。該研究提示某些腸道微生物不僅可遺傳，還可通過(guò)傳播影響其他個(gè)體的微生態(tài)，具有進(jìn)一步挖掘潛力[3]。因此，我們發(fā)現(xiàn)從腸道微生態(tài)的理念出發(fā)，改變腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)，既可降低肥胖的發(fā)病率，同時(shí)為肥胖癥患者提供了治療方案。

腸道微生物可以影響人體某些器官的疾病發(fā)生，這些器官包括腸道和大腦。Cheema AK等[4]發(fā)文稱采用缺陷性小鼠和野生型小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：有些具有抗炎性的腸道微生物能夠減緩或者停止某些類型癌癥的發(fā)生和發(fā)展。其認(rèn)為醫(yī)生能夠通過(guò)分析人們腸道菌群的數(shù)量及種類，然后用有益菌替代它們，從而達(dá)到降低癌癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。Benakis C等[5]研究表明，抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群的改變能夠降低缺血性腦損傷的發(fā)生，這一效果可以通過(guò)排泄物抑制而進(jìn)行傳遞。具體機(jī)制是，腸道菌群失調(diào)改變了小腸內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致調(diào)控T細(xì)胞的增加及白介-17γδT細(xì)胞的減少。對(duì)于中風(fēng)患者，腸道菌群的失調(diào)迫使效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)從腸道到軟腦膜非正常轉(zhuǎn)移，同時(shí)因?yàn)槿梭w神經(jīng)保護(hù)作用也使白介-10及白介-17升高，從而減輕中風(fēng)患者病情的嚴(yán)重性。

2消化道微生態(tài)與人類膽道疾病

2.1膽囊炎 急性膽囊炎（AC）是最常見的需手術(shù)治療的疾病之一，細(xì)菌感染的發(fā)生率較高。Asai K等[6]研究表明膽汁中的細(xì)菌感染在膽囊炎的發(fā)病中有重要作用。感染性疾病嚴(yán)重危害人類健康，2001 年李蘭娟首次提出感染微生態(tài)學(xué)、“殺菌和促菌”相結(jié)合的理論，倡導(dǎo)合理應(yīng)用抗生素，注重維護(hù)人體微生態(tài)平衡[7]。膽道感染中最常見的病原體是革蘭氏陰性厭氧菌，主要是大腸桿菌。腸桿菌科作為主要有害成員存在于人類腸道微生態(tài)及膽汁中，其數(shù)量與膽汁中毒素的水平可能呈正相關(guān)。

2.2膽囊結(jié)石 長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為膽固醇結(jié)石及膽色素結(jié)石的形成均與微生物有關(guān)，大部分膽結(jié)石的形成主要和膽固醇和膽汁酸的分泌和形成有關(guān)。Sayin SI等[8]研究顯示，腸道微生物能調(diào)節(jié)膽汁酸的形成和分泌而影響膽結(jié)石的形成，也有研究證明，微生物也可作為膽結(jié)石的核心從而促進(jìn)膽結(jié)石的形成。近年來(lái)，二代測(cè)序的發(fā)展極大地促進(jìn)了膽結(jié)石細(xì)菌學(xué)的相關(guān)研究，Hongzhang Shen等最近執(zhí)行全宏基因組霰彈丸（WMS）測(cè)序和16S rRNA測(cè)序?qū)?lái)自15名中國(guó)膽結(jié)石患者的膽汁樣品進(jìn)行分析顯示，膽結(jié)石患者的膽汁內(nèi)細(xì)菌群落有所減少，而豐度水平降低，這揭示膽道微生態(tài)學(xué)的復(fù)雜性和特異性，有利于膽管疾病的診斷和治療[9]。endprint

2.3膽管結(jié)石 人體樹狀膽道系統(tǒng)，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里被認(rèn)為是無(wú)菌的。Kochar R等[10]研究表明，細(xì)菌可以通過(guò)十二指腸逆流、門靜脈系統(tǒng)感染、單管周圍的淋巴系統(tǒng)感染及膽囊感染等途徑到達(dá)膽道系統(tǒng)，從而形成膽道系統(tǒng)的感染。Liang T等[11]首次采用高通量測(cè)序?qū)δ懝芙Y(jié)石患者膽道微生物組成進(jìn)行研究認(rèn)為，Oddi括約肌擴(kuò)張的患者腸內(nèi)容物的反流會(huì)導(dǎo)致膽道微生物群的紊亂，主要包括致病菌如嗜膽菌屬及希瓦氏菌屬的增加，有益菌如雙歧桿菌屬及環(huán)絲菌屬的減少，這會(huì)大大增加膽管結(jié)石的形成的可能性。同時(shí)，該研究還闡明了被感染患者膽道的微生物群落結(jié)構(gòu)，闡明了患有和沒患有Oddi括約肌擴(kuò)張的膽道感染的區(qū)別。鑒于此，如果我們控制感染，那么我們就可以抑制膽石癥的發(fā)生，這為膽管結(jié)石的治療提供了新方案。

3消化道微生態(tài)與胰腺疾病

3.1胰腺炎 胰腺是消化系統(tǒng)重要器官，各種因素導(dǎo)致的腸道屏障功能發(fā)生改變、胰腺革蘭氏陰性細(xì)菌的被檢出，均提示腸道微生態(tài)參與了急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。腸道屏障功能受損，通透性增加的其中一項(xiàng)主要原因是，胰腺炎時(shí)炎癥作用導(dǎo)致了消化道的血供降低，腸粘膜發(fā)生再灌注損傷，加之腸道血供降低可致腸道運(yùn)動(dòng)功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，細(xì)菌移位，繼發(fā)感染擴(kuò)散。胰腺炎時(shí)，胰腺壞死組織進(jìn)一步加劇了感染，這是急性胰腺炎導(dǎo)致死亡的主要原因之一。 李燕等[12]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)急性胰腺炎大鼠腸黏膜屏障、腸道菌群及細(xì)菌移位等變化情況進(jìn)行比較。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠的腸道菌群中雙歧桿菌、大腸桿菌的比例發(fā)生了反向變化，腸道菌群分泌的血漿內(nèi)毒素增高，細(xì)菌移位比率較對(duì)照組顯著升高。該結(jié)果證實(shí)了急性胰腺炎時(shí)腸道屏障功能嚴(yán)重受損及腸道菌群發(fā)生易位。Tan C等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性臨床研究，他運(yùn)用多種方法對(duì)108例胰腺炎患者進(jìn)行腸道菌群構(gòu)成比率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群改變與急性胰腺炎時(shí)機(jī)體承受的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

3.2胰腺癌 胰腺癌是具有高致死率的胰腺疾病，總體5年生存率仍然徘徊在5%左右，除了遺傳因素外，胰腺炎、吸煙、體重過(guò)重等因素也促成了胰腺癌的發(fā)生[14]。近年來(lái)，對(duì)共生微生物組的研究廣泛開展，許多發(fā)現(xiàn)也說(shuō)明其在微生物與胰腺癌的發(fā)生也有密切關(guān)系，一些研究提出重大數(shù)據(jù)表明口腔和腸道微生物群可作用于胰腺癌。Fan等[15]進(jìn)行表明，口腔微生物可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位。感染、抗生素使用、肥胖等誘因可引起口腔及腸道微生態(tài)失調(diào)，發(fā)生菌群異位引起胰腺炎，慢性的胰腺炎癥可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生，這在具有突變KRas基因的小鼠模型中，可以通過(guò)炎癥性刺激顯著增加胰腺的惡性轉(zhuǎn)化來(lái)證實(shí)。

4消化道微生態(tài)與膽胰疾病術(shù)后的康復(fù)

4.1膽囊切除術(shù)（CS） 手術(shù)切除膽囊最常見的適應(yīng)癥是有癥狀的膽囊結(jié)石，膽囊切除后，膽汁直接流向腸道，這增加了膽汁酸（BA）和腸道微生物之間的相互作用時(shí)間。Keren N等[16]通過(guò)16S rRNA擴(kuò)增測(cè)序的方法，得到膽囊切除前后，細(xì)菌組成顯著改變，如在擬桿菌門中顯著增加。膽汁酸直接流向腸道并相對(duì)較快的隨糞便排出，患者糞便膽汁酸的總體濃度相對(duì)較高，腸道連續(xù)暴露于膽汁酸中，可導(dǎo)致慢性腹瀉，并顯著增加結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。關(guān)于消化道微生態(tài)的改變，對(duì)膽囊切除術(shù)后患者的恢復(fù)及如何根據(jù)消化道微生態(tài)的變化，來(lái)制定相關(guān)有效治療方案，促進(jìn)術(shù)后患者的恢復(fù)，還需我們來(lái)進(jìn)一步研究。

4.2胰腺十二指腸切除術(shù)（PD） 胰腺十二指腸切除術(shù)是用于胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，對(duì)此進(jìn)行大容量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，其并發(fā)癥發(fā)生率超過(guò)50%[18]。并發(fā)癥之一是胰腺吻合口滲漏，這可能和微生物誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生有關(guān)，因?yàn)樵摽贵w有助于膠原降解。這與最近進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于微生物影響結(jié)腸術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率的研究[19]的結(jié)果一致，這說(shuō)明消化道微生物與胰十二指腸切除術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。Rogers等[20]最近發(fā)起的一項(xiàng)研究證實(shí)：對(duì)行胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生胰瘺并發(fā)癥和未發(fā)生胰瘺并發(fā)癥的患者分別進(jìn)行糞便樣品檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，克雷伯菌屬（A）、擬桿菌屬（B）、反芻球菌屬（C）和蘇木屬（D）的比例在有胰瘺并發(fā)癥的患者糞便中顯著增高。這也表明腸道微生物群的改變可能與系統(tǒng)性免疫和宿主代謝的紊亂密切相關(guān)。無(wú)論如何，隨著相關(guān)研究的發(fā)展，對(duì)消化道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步了解，我們可以有效減少甚至避免胰十二指腸切除術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高患者術(shù)后生存率。

5總結(jié)

近年，中國(guó)積極參與了宏基因組計(jì)劃、國(guó)際微生物組聯(lián)盟等。消化道微生態(tài)研究前景廣闊，人們對(duì)微生物的研究越來(lái)越廣泛。我們已經(jīng)知道微生物能參與到人類的新陳代謝，能促進(jìn)脂肪的儲(chǔ)存，能改變?nèi)祟惔竽X的組織結(jié)構(gòu)，甚至能影響到癌癥的發(fā)生與發(fā)展，很多研究也證實(shí)其能影響膽道、胰腺相關(guān)疾病的康復(fù)，并為這些疾病的治療及預(yù)防提供方案等等。但實(shí)際上，我們對(duì)微生物知之甚少，如消化道微生態(tài)對(duì)于膽道相關(guān)手術(shù)的影響，人類所了解的還非常局限。為進(jìn)一步了解人體消化道微生態(tài)與膽胰疾病之間的關(guān)系，為人類健康做出更大貢獻(xiàn)，還需要我們對(duì)微生物乃至整個(gè)微生態(tài)做出更深一步的研究。

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收稿日期：2017-7-18；修回日期：2017-7-24

編輯/成森endprint