不同真菌感染危險(xiǎn)性評(píng)分方法對(duì)侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷價(jià)值

徐明均, 徐玉潔, 張慧婷, 李 明,張玉潔,孫小鵬, 馬曉薇

(1 寧夏醫(yī)科大學(xué), 寧夏 銀川 750003； 2 寧夏人類干細(xì)胞研究所, 寧夏 銀川 750003； 3 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院, 寧夏 銀川 750012)

假絲酵母菌是最常見的條件致病菌之一，當(dāng)機(jī)體受到外來因素打擊，屏障功能破壞時(shí)，假絲酵母菌則可能侵入人體，發(fā)生侵襲性假絲酵母菌感染[1]。近些年來，隨著重癥患者數(shù)量增加、廣譜抗菌藥物及免疫抑制劑的不合理使用、有創(chuàng)導(dǎo)管技術(shù)和器官移植的開展，造成侵襲性假絲酵母菌感染發(fā)病率攀升，病死率居高不下[2]。據(jù)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道：美國(guó)念珠菌病的醫(yī)院感染發(fā)病率高達(dá)0.28‰～0.96‰，而歐洲的念珠菌病醫(yī)院感染發(fā)病率為0.2‰～0.38‰[3]。相比國(guó)外，我國(guó)念珠菌病的發(fā)病率更高，為0.71‰～0.85‰[4]，重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者侵襲性念珠菌病發(fā)病率更是高達(dá) 9.6‰[5]。英國(guó)健康保護(hù)局調(diào)查發(fā)現(xiàn)英國(guó)每年有5 000多例侵襲性假絲酵母菌感染患者，其中重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)占40%左右[6]。雖然目前有組織病理診斷(“金標(biāo)準(zhǔn)”)、痰、血及體液培養(yǎng)法、真菌抗原及代謝物的檢查、影像學(xué)等真菌檢查手段[7-10]，但檢出率仍然很低，并且由于各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展、醫(yī)療水平的差異，致使這些診斷手段未能普遍展開。本研究旨在通過對(duì)MDRA評(píng)分、IFIRSS 評(píng)分、Sevilla 評(píng)分、Candida 評(píng)分4種真菌評(píng)分方法的比較，為臨床診斷侵襲性假絲酵母菌感染提供指導(dǎo)。

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2011—2016年某院 ICU收治的侵襲性假絲酵母菌感染高危患者。

1.2 研究方法 根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)擬定的《重癥患者侵襲性真菌感染的診斷和治療指南》[11]，侵襲性假絲酵母菌感染的診斷一般由危險(xiǎn)(宿主)因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)4部分組成，其中組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，參照以上4部分情況，將入選研究對(duì)象依次分為非感染、擬診、臨床診斷、確診4 組。分析患者的一般資料，運(yùn)用4種不同的真菌評(píng)分方法對(duì)假絲酵母菌感染高?；颊哌M(jìn)行評(píng)分，并比較各評(píng)分之間的差異。

1.2.1 MDRA評(píng)分 MDRA評(píng)分是根據(jù)多種疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案對(duì)可疑深部真菌感染患者給予預(yù)測(cè)。臨床危險(xiǎn)因素：使用廣譜抗菌藥物>4 d、胃腸道手術(shù)、中心靜脈置管、入住ICU>4 d、使用抗菌藥物4 d后體溫>38℃、血液系統(tǒng)惡性腫瘤(每項(xiàng)積5分)； 低血壓、糖尿病、留置導(dǎo)尿管、使用機(jī)械通氣>2 d、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)、粒細(xì)胞數(shù)減少(<1000 mm3)、多次入住ICU、實(shí)體腫瘤(每項(xiàng)積3分)；創(chuàng)傷(積1分) ；實(shí)驗(yàn)危險(xiǎn)因素：血培養(yǎng)陽性(<48 h)、血中檢出病原菌、血培養(yǎng)2次以上陽性/4次(每項(xiàng)積5分)；血培養(yǎng)1～2次陽性/4次、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>10 000/mm3、血培養(yǎng)多次陽性(>2 d)(每項(xiàng)積3分)；尿培養(yǎng)多次陽性、被污染的血培養(yǎng)陽性、痰中檢出真菌定植(每項(xiàng)積1分)。對(duì)于ICU患者總分≥30分，認(rèn)為真菌感染風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)給予治療性用藥。

1.2.2 Sevilla評(píng)分 Sevilla評(píng)分用以評(píng)價(jià)ICU患者發(fā)生侵襲性假絲酵母菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床或宿主高危因素：ICU入住>15 d、APACHEⅡ評(píng)分>15分、TPN、使用抗菌藥物>7d、腹部外科手術(shù)或胰腺炎、血液透析、使用糖皮質(zhì)激素>15 d、2種以上儀器使用、膿毒血癥、假絲酵母菌尿>104CFU/mL(每項(xiàng)積1分)；<3個(gè)部位假絲酵母菌定植(積2分)；≥3個(gè)部位假絲酵母菌定植(積3分)；重癥膿毒血癥(積4分)；感染性休克(積6分)?？偡帧?2分，認(rèn)為發(fā)生侵襲性假絲酵母菌感染風(fēng)險(xiǎn)大，立即開始治療。

1.2.3 Candida評(píng)分 Candida評(píng)分為早期診斷侵襲性念珠菌病另一種臨床方法。TPN 1分、外科手術(shù)1分、假絲酵母菌定植1分、膿毒癥2分，總分≥3分，認(rèn)為患者侵襲性假絲酵母菌感染的風(fēng)險(xiǎn)大。

1.2.4 IFIRSS評(píng)分 IFIRSS評(píng)分在MDRA評(píng)分的基礎(chǔ)上做了改進(jìn)，用于預(yù)測(cè)深部真菌感染風(fēng)險(xiǎn)。血液系統(tǒng)惡性腫瘤23分、使用廣譜抗菌藥物16分、胃腸道手術(shù)12分、合并糖尿病7分、深靜脈置管7分、機(jī)械通氣4分，總分≥35分認(rèn)為侵襲性假絲酵母菌感染高風(fēng)險(xiǎn)，需立即進(jìn)行治療干預(yù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用 SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。配對(duì)四格表資料的卡方檢驗(yàn)用于計(jì)數(shù)資料組間率的比較，t檢驗(yàn)用于正態(tài)分布的計(jì)量資料，秩和檢驗(yàn)用于非正態(tài)分布的計(jì)量資料，P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 基本情況 275例高?；颊咧?，男性 193 例，女性82例，平均年齡(64 ±16)歲，中位住院日數(shù)為16 d。非感染組138 例，擬診組63 例，感染組74例(其中臨床診斷組64例，確診組10例)。感染組年齡及住院時(shí)間與非感染組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1感染組與非感染組患者基本情況

Table1Basic characteristics of patients in infection group and non-infection group

項(xiàng)目感染組(n=74)非感染組(n=138)t/χ2P性別0.7000.403 男5595 女1943年齡(歲)68.4±13.661.9±17.52.9770.006住院時(shí)間(d)28.0±30.319.5±15.32.2730.025

2.2 病原菌分布 74例侵襲性假絲酵母菌感染患者共分離出假絲酵母菌74株，其中白假絲酵母菌60株(81.1%)、熱帶假絲酵母菌7株(9.5%)、光滑假絲酵母菌5株(6.8%)、克柔假絲酵母菌及新生隱球菌各1株(各占1.3%)。

2.3 四種評(píng)分方法的陽性情況 275例患者中MDRA評(píng)分陽性114例(41.5%)、Candida評(píng)分陽性83例(30.2%)、Sevllia評(píng)分陽性42例(15.3%)、IFIRSS評(píng)分陽性23例(8.4%)。各組患者四種評(píng)分方法的陽性檢測(cè)結(jié)果見表2。

2.4 四種評(píng)分方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果 以非感染組作為陰性對(duì)照，以臨床診斷組、確診組作為陽性對(duì)照，四種評(píng)分方法中MDRA評(píng)分靈敏度(Sensitivity,Se)較高(59%)，但特異度(Specificity, Sp)最低(66%)；IFIRSS評(píng)分Sp較高(91%)，但Se極低(9%)；Sevilla 評(píng)分的Sp最高(96%)，Se尚可(45%)；Candida評(píng)分的Se最高(68%)，Sp較高(90%)。四種評(píng)分方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見表3。

表24組患者四種評(píng)分方法的陽性情況[例(%)]

Table2Positive results of four scoring methods in 4 groups of patients (No. of cases[%])

MDRA評(píng)分IFIRSS評(píng)分Sevllia評(píng)分Candida評(píng)分確診(n=10)8(80.0)2(20.0)4(40.0)8(80.0)臨床診斷(n=64)36(56.3)4(6.3)29(45.3)42(65.6)擬診(n=63)23(36.5)4(6.3)4(6.3)19(30.2)非感染(n=138)47(34.1)13(9.4)5(3.6)14(10.1)總例數(shù)(n=275)114(41.5)23(8.4)42(15.3)83(30.2)

表3 四種評(píng)分方法的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

3討論

侵襲性假絲酵母菌感染是最普遍的侵襲性真菌感染，占侵襲性真菌感染的70%～90%[12]。過去的二三十年里，侵襲性念珠菌病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)普遍增加，其中ICU的重癥患者更易受到假絲酵母菌感染[13]。在醫(yī)院感染病例中，假絲酵母菌感染已上升至第4位[14]。侵襲性假絲酵母菌感染有著極高的病死率，在ICU患者中病死率更高[2,15]。及時(shí)有效的抗真菌治療能夠降低其病死率，但由于侵襲性假絲酵母菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，檢查方法缺乏特異性，致使其早期診斷面臨較大挑戰(zhàn)[16-17]。本研究中，感染組患者的平均年齡為68歲，平均住院時(shí)間為28 d，均超過非感染組的患者，在分離的假絲酵母菌屬中，位居前3位的是白假絲酵母菌(81.1%)、熱帶假絲酵母菌(9.5%)、光滑假絲酵母菌(6.8%)。

侵襲性假絲酵母菌感染病情發(fā)展迅速，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，雖然存在諸多的診斷方法，但由于缺乏特異性或難以實(shí)施，實(shí)際工作中臨床診斷存在困難，尤其難以作出早期診斷[1]。按照侵襲性真菌感染臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究將侵襲性假絲酵母菌感染高?；颊叻譃榉歉腥?、擬診、臨床診斷和確診4組，并對(duì)4組患者分別進(jìn)行MDRA評(píng)分、IFIRSS評(píng)分、 Sevilla評(píng)分及 Candida評(píng)分，評(píng)價(jià)4種評(píng)分方法對(duì)侵襲性假絲酵母菌感染的診斷價(jià)值。

1998年美國(guó)提出MDRA評(píng)分，將其用于評(píng)估疑似侵襲性真菌感染患者的病情，并結(jié)合臨床表現(xiàn)及諸多檢查結(jié)果對(duì)病情輕重做出評(píng)分，醫(yī)生可根據(jù)評(píng)分結(jié)果對(duì)患者擬定適當(dāng)?shù)闹委煼桨竅18]。本次研究中，采用MDRA評(píng)分對(duì) 275例侵襲性假絲酵母菌感染的高?；颊哌M(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示：MDRA評(píng)分診斷與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的確診、臨床診斷的總符合率為59%，以非感染組為陰性對(duì)照，臨床診斷組和確診組為陽性對(duì)照，該評(píng)分的Se為 59%，Sp為 66%，PPV為 48%，NPV為75%。結(jié)果表明MDRA評(píng)分較其他評(píng)分方法的靈敏度高，但特異度低，單獨(dú)使用誤診率偏高。

2011年，廖赟等[19]在MDRA評(píng)分的基礎(chǔ)上，提出侵襲性真菌感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(IFIRSS)，用于評(píng)估侵襲性真菌感染患者的患病風(fēng)險(xiǎn)。但由于受人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和醫(yī)療水平等的限制，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)均未得到很好的推廣和使用。本次研究中，采用IFIRSS評(píng)分對(duì) 275例侵襲性假絲酵母菌感染的高?；颊哌M(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，IFIRSS評(píng)分診斷與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診、臨床診斷的總符合率僅9% ，雖然有著91%的Sp，但是Se僅9%，PPV為32%，NPV為65%，評(píng)分結(jié)果極不理想。分析其原因可能是由于IFIRSS評(píng)分僅有6項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)，且廣譜抗菌藥物、機(jī)械通氣和深靜脈置管這三項(xiàng)指標(biāo)在ICU患者中使用較普遍，在感染組與非感染組中無較大差異，因此影響了兩組間的可比性，故IFIRSS評(píng)分結(jié)果不適合用于侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷，尤其是ICU住院患者。

Sevilla評(píng)分是由西班牙研究團(tuán)隊(duì)于2005年建立的一種全新的評(píng)分方式，其方法是將假絲酵母菌定植的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分級(jí)分層，將其分為三個(gè)部分：假絲酵母菌定植，宿主因素、患者的臨床狀態(tài)，給三層危險(xiǎn)因素賦予不同的數(shù)值，當(dāng)三者相加得分≥12分時(shí)認(rèn)為侵襲性假絲酵母菌感染風(fēng)險(xiǎn)大，患者應(yīng)立即接受治療[20]。本次研究中，采用Sevilla評(píng)分對(duì)275例侵襲性假絲酵母菌感染的高?；颊哌M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示，Sevilla評(píng)分診斷與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診、臨床診斷的總符合率為45%，以非感染組為陰性對(duì)照，確診、臨床診斷組為陽性對(duì)照，Sevilla評(píng)分的Se較MDRA評(píng)分低，為45%，但Sp高于MDRA評(píng)分，為96%，其PPV為 87%，均高出另外3種評(píng)分方法，可用于指導(dǎo)侵襲性假絲酵母菌感染患者的早期診斷與治療。

Candida評(píng)分是由León等[21]于2006年首次提出，隨后評(píng)分公式被修訂為：CS=1×全胃腸外營(yíng)養(yǎng)+l×外科手術(shù)+1×假絲酵母菌定植+2×膿毒癥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)：當(dāng)CS≥3時(shí)，患者發(fā)生侵襲性假絲酵母菌感染的風(fēng)險(xiǎn)大[22]。Candida評(píng)分在評(píng)估侵襲性假絲酵母菌感染風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)危重患者早期抗真菌治療方面已經(jīng)有了較多的應(yīng)用，且Candida評(píng)分為早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染提供了一種臨床方法[23]。本次研究中，Candida 評(píng)分診斷與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診、臨床診斷的總符合率為68%，Se、Sp、PPV、NPV分別為 68%、90%、78%、84%。以上結(jié)果提示Candida評(píng)分對(duì)早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染有價(jià)值。

由于侵襲性假絲酵母菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對(duì)假絲酵母菌感染的早期診斷與治療造成極大的困擾。目前，假絲酵母菌感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及簡(jiǎn)易的評(píng)分系統(tǒng)在臨床應(yīng)用廣泛，并且能為侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷提供指導(dǎo)[24]。本次研究證實(shí)：MDRA評(píng)分Se高，但Sp較低，用于早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染誤診率高；IFIRSS評(píng)分Sp高但Se極低，不推薦用于侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷，尤其ICU患者；Sevilla 評(píng)分有較高Se和Sp，可用于早期診斷侵襲性假絲酵母菌感染；Candida 評(píng)分診斷侵襲性假絲酵母菌感染與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)總符合率最高，Se、Sp均較高，對(duì)侵襲性假絲酵母菌感染早期診斷有較大價(jià)值。綜上所述，侵襲性假絲酵母菌感染早期診斷較為困難，真菌評(píng)分結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查有助于提高侵襲性假絲酵母菌感染的早期診斷。

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