維持性血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者應(yīng)用活性維生素D治療對腎性貧血的改善作用

吳 晨 周廣宇 郭 瑩 王雪婷 趙圓圓

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130033)

維持性血液透析(MHD)患者普遍存在活性維生素D的缺乏及與之相關(guān)的多種并發(fā)癥，包括繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)、慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)、頑固性高血壓和免疫功能異常等，腎性貧血也是MHD患者的常見并發(fā)癥之一。研究表明，SHPT不但可引起鈣磷代謝紊亂，而且甲狀旁腺激素(PTH)水平升高也是影響腎性貧血的關(guān)鍵因素之一〔1〕，但SHPT及活性維生素D與腎性貧血的相互作用及作用機制尚不明確。本研究在應(yīng)用活性維生素D治療MHD患者SHPT的同時，觀察腎性貧血的改善情況，探討活性維生素D在改善腎性貧血中的作用。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2016年5月至2017年1月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院血透中心行MHD治療伴中重度SHPT (PTH>300 pg/ml)及中重度腎性貧血〔血紅蛋白(Hb)<90 g/L〕的患者48例，其中男35例，女13例，平均年齡(66.37±9.26)歲，隨訪3個月。原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎27例、糖尿病腎病12例、高血壓腎損害6例、梗阻性腎病2例、多囊腎1例。入選標準：(1)患者MHD透析時間≥6個月；(2)均經(jīng)正規(guī)重組人促紅細胞生成素(rhEPO)治療6個月以上，rhEPO用量≥9 000 IU/w，Hb及血細胞比容(Hct)處于穩(wěn)定狀態(tài)；(3)持續(xù)補充鐵劑及葉酸6個月以上，無鐵缺乏證據(jù)〔鐵蛋白(SF)≥200 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≥20%〕;(4)未接受長期、正規(guī)維生素D治療；(5)透析充分：透析充分性(KT/V)≥1.2。排除標準：(1)近3個月內(nèi)有出血、輸血史或血液系統(tǒng)疾病者；(2)近3個月內(nèi)有嚴重感染、嚴重心力衰竭或活動性疾??；(3)惡性腫瘤者。

1.2治療方法

1.2.1透析方案 全部患者均采用費森尤斯4008S或貝朗Dialog+血液透析機，費森尤斯聚砜膜FX60或貝朗聚砜膜Lo15透析器，應(yīng)用碳酸氫鹽透析液，鈣濃度為1.5 mmol/L，鈉濃度為140 mmol/L。透析頻率均為每周3次，每次3～4 h，血液透析血流量為180～280 ml/min，透析液流量為500 ml/min。

1.2.2骨化三醇治療方案 患者均應(yīng)用碳酸鈣或醋酸鈣，在控制好血鈣、血磷的基礎(chǔ)上予以活性維生素D(骨化三醇，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20100056，0.25 μg/粒)治療：參照2005年《活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(修訂版)》和2013年《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》，給予骨化三醇治療3個月：對于PTH 300～500 pg/ml者予骨化三醇0.5 μg，1次/d口服；PTH 501～1 000 pg/ml者予骨化三醇2～4 μg，2次/w口服；PTH>1 000 pg/ml者予骨化三醇4～6 μg，2次/w口服。服藥時間為每次透析當日晚頓服。

1.3觀察指標

1.3.1血生化指標觀察 所有患者于骨化三醇治療前檢測血鈣、血磷、PTH、血清堿性磷酸酶(ALP)、Hb、Hct、血清SF、TSAT、血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等實驗室指標。以后每4 w檢測上述指標，均為透析前采血，由該院檢驗科完成檢測。根據(jù)血鈣、鈣磷乘積和PTH結(jié)果調(diào)整骨化三醇劑量，維持血鈣濃度<2.88 mmol/L及鈣磷乘積<55 mg2/dl2。

1.3.2rhEPO用量 記錄骨化三醇治療前的rhEPO用量，每4 w檢測血Hb，參照2007年《重組人促紅細胞生成素在腎性貧血中合理應(yīng)用的專家共識》調(diào)整rhEPO用量：如4 w后血Hb增長速度≤10 g/L，增加rhEPO使用劑量25%；如4 w后血Hb增長速度>10 g/L，則減少rhEPO使用劑量25%，對于血Hb增長速度>20 g/L的患者將rhEPO使用量減少50%。

1.3.3SHPT臨床癥狀改善情況 分別于治療前和治療3個月后采用問卷調(diào)查形式對臨床癥狀改善情況進行評分量化，骨痛程度：嚴重疼痛伴血壓、脈搏等變化，4分；持續(xù)重度疼痛必須使用止痛藥，3分；中度影響休息，2分；輕度間歇可以忍受，1分；無疼痛，0分。疼痛部位數(shù)量：3個以上部位疼痛，3分；2～3個部位疼痛，2分；單部位疼痛，1分。皮膚瘙癢程度：持續(xù)重度難以忍受，3分；中度影響休息，2分；輕度間歇可以忍受，1分；無，0分。

1.3.4不良反應(yīng) 記錄治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0軟件，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療前后SHPT主要臨床癥狀的改善情況 骨化三醇治療3個月后，四項自覺癥狀的患者比例及臨床癥狀改善評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后有臨床癥狀的患者比例及臨床癥狀評分比較〔n(%),n=48〕

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

2.2治療前后SHPT相關(guān)血生化指標和CRP水平比較 治療3個月后血鈣、血磷水平及鈣磷乘積與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后PTH、ALP水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，CRP水平明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后相關(guān)血生化指標及CRP水平比較

2.3治療前后貧血指標、rhEPO用量及其他指標比較 治療后，血Hb、Hct較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；rhEPO的用量較治療前減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。KT/V、SF、TSAT、Alb、PA等各項指標在治療前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后貧血指標、rhEPO用量及其他指標的比較

2.4不良反應(yīng) 48例患者中3例服藥后出現(xiàn)輕度頭痛、肌肉酸痛，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，均經(jīng)對癥處理后緩解。

3 討 論

SHPT和腎性貧血是MHD患者常見且重要的并發(fā)癥，其治療與MHD患者的預(yù)后息息相關(guān)。PTH的過度分泌可引起患者多系統(tǒng)病理改變及臨床變化。近年來有研究認為PTH也是影響腎性貧血及引起rhEPO低反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一〔2,3〕。

SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一，不僅可以加重鈣磷代謝異常，還可以引起骨骼損害、皮膚瘙癢等臨床癥狀。本文結(jié)果顯示骨化三醇治療后SHPT臨床癥狀明顯改善，且PTH水平明顯下降，表明骨化三醇可有效改善SHPT。骨化三醇能直接、間接抑制PTH的合成和分泌，糾正SHPT，但骨化三醇在升高血鈣的同時可升高鈣磷乘積，引起低轉(zhuǎn)化性骨病。但本研究中所有患者的血鈣水平保持穩(wěn)定，且骨化三醇治療后并未出現(xiàn)PTH的過度抑制，表明根據(jù)PTH升高的不同程度選擇相應(yīng)的骨化三醇適宜劑量，并在治療過程中嚴格監(jiān)測血鈣、血磷水平，能做到安全、有效地控制SHPT。

本文發(fā)現(xiàn)隨著PTH水平的明顯下降，各項貧血指標如Hb、Hct水平有明顯改善，rhEPO的用量也顯著下降。因此，在排除了造血原料缺乏、營養(yǎng)不良、透析不充分對貧血的影響后，腎性貧血仍然得以改善，提示腎性貧血與SHPT存在一定的關(guān)系，同時也提示SHPT可能是導(dǎo)致腎性貧血的影響因素。這與近年來的研究報道一致〔4〕。Patel等〔5〕也發(fā)現(xiàn)Hb下降程度與維生素D缺乏水平正相關(guān)，二者的線性關(guān)系在校正年齡、性別、種族、腎小球濾過率、糖尿病及PTH后仍有顯著意義。然而，維生素D影響腎性貧血的機制尚不十分清楚。腎性貧血主要是由于EPO分泌不足引起，大部分患者通過補充rhEPO，腎性貧血可得到基本改善，但有10%～20%患者存在EPO抵抗〔6〕。本研究提示SHPT可能為腎性貧血EPO抵抗的原因之一。SHPT患者行甲狀旁腺切除術(shù)后，隨著PTH迅速下降，貧血得到改善，rhEPO用量也顯著減少，也提示SHPT可能是腎性貧血的原因之一〔2〕。以往研究表明PTH可通過干擾內(nèi)源性EPO的合成、加速溶血、干擾紅細胞能量代謝，加重腎性貧血〔7〕。

本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著腎性貧血的改善，CRP也明顯降低，提示腎性貧血可能與炎性反應(yīng)有關(guān)。由于透析膜的生物不相容、透析液中微生物和內(nèi)毒素等致熱源激活炎癥細胞，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致MHD患者常呈現(xiàn)微炎癥狀態(tài)。有研究認為，微炎癥狀態(tài)下機體分泌的炎癥因子如CRP，可抑制內(nèi)源性紅細胞生成素的合成，降低機體對紅細胞生長素的敏感性，抑制紅細胞生成〔8〕。研究表明，活性維生素 D與維生素D受體(VDR)結(jié)合可抑制炎性細胞的活化及炎癥介質(zhì)的釋放〔9〕；維生素 D通過抑制VDR介導(dǎo)的核因子(NF)-κB途徑發(fā)揮抑制炎癥的作用〔10〕，還可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)發(fā)揮抗炎癥作用〔9〕。但目前關(guān)于微炎癥反應(yīng)與腎性貧血的關(guān)系多為體外實驗，國內(nèi)的臨床研究未見此方面報道。本文的研究結(jié)果首次揭示了活性維生素D可能通過抑制炎性反應(yīng)改善MHD患者的腎性貧血。

腎性貧血的關(guān)鍵還在于鐵代謝異常，鐵調(diào)素是維持機體鐵代謝平衡的重要激素，可負性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡。隨著腎小球濾過率下降，MHD患者體內(nèi)會鐵調(diào)素蓄積，引起鐵代謝障礙。近年來，有研究報道維生素 D不足與鐵調(diào)素相關(guān)〔11〕。維生素D可通過抑制鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄、下調(diào)鐵調(diào)素的表達，從而降低MHD患者鐵調(diào)素〔12,13〕。但本研究發(fā)現(xiàn)維生素D治療前后鐵代謝指標變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究的MHD患者持續(xù)補充外源性鐵劑，影響了鐵代謝指標檢測結(jié)果有關(guān)。因此，本研究結(jié)果對維生素D和鐵調(diào)素關(guān)系的預(yù)測指導(dǎo)意義不大。

1Rao DS,Shin MS,Mohini R.Effect of serum parathyroid hormone and bone marrow fibrosis on the response to erythropoietin in uremia〔J〕.N Engl J Med,1993;328(3):171-5.

2Chen C,Wu H,Zhong L,etal.Impacts of parathyroidectomy on renal anemia and nutritional status of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism〔J〕.Int J Clin Exp Med,2015;8(6):9830-8.

3Tanaka M,Yoshida K,Fukuma S,etal.Effects of secondary hyperparathyroidism treatment on improvement in anemia:results from the MBD-5D study〔J〕.PLoS One,2016;11(10):e0164865.

4Kiss Z,Ambrus C,Almasi C,etal.Serum 25(OH)-cholecalciferol concentration is associated with hemoglobin level and erythropoietin resistance in patients on maintenance hemodialysis〔J〕.Nephron Clin Pract,2011;117(4):c373-8.

5Patel NM,Gutiérrez OM,Andress DL,etal.Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int,2010;77(8):715-20.

6Szczech LA,Barnhart HX,Inrig JK,etal.Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-alpha dose and achieved hemoglobin outcomes〔J〕.Kidney Int,2008;74(6):791-8.

7吳建平,郭樹龍,沈世忠,等.CAPD的內(nèi)分泌素與rhEPO療效的相關(guān)性〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2003;4(4):218-20.

8Martone M,Zanchi R,Panzetta G,etal.Role of iron deficiency in erythropoietin sensitivity in dialysis patients with elevated C-reactive protein〔J〕.G Ital Nefrol,2003;20(1):31-7.

9Sanchez-Nio MD,Bozic M,Córdoba-Lanús E,etal.Beyond proteinuria:VDR activation reduces renal inflammation in experimental diabetic nephropathy〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2012;302(6):F647-57.

10Tan XY,Wen XY,Liu YH.Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting vitamin D receptor-mediated sequestrationof NF-kappaB signaling〔J〕.J Am Soc Nephrol,2008;19(9):1741-52.

11Icardi A,Paoletti E,De Nicola L,etal.Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency:the potential role of inflammation〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2013;28(7):1672-9.

12Bacchetta J,Zaritsky JJ,Sea JL,etal.Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D〔J〕.J Am Soc Nephrol,2014;25(3):564-72.

13Zughaier SM,Alvarez JA,Sloan JH,etal.The role of vitamin D in regulating the iron-hepcidi-ferroportin axis in monocytes〔J〕.J Clin Transl Endocrinol,2014;1(1):19-25.