腦卒中相關(guān)性肺炎與H2-受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用的關(guān)系

劉 鋼 李 毅 高曉剛 徐 磊

(天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，天津 300041)

有報道稱，我國每年新發(fā)腦卒中約200萬，其中腦卒中后肺炎即腦卒中相關(guān)性肺炎(SAP)的發(fā)生率為7%～22%，死亡的腦卒中患者中有10%死于肺炎，其中急性胃黏膜病變(AGML)是腦卒中一種比較嚴(yán)重的并發(fā)癥〔1〕。臨床治療該并發(fā)癥多用胃黏膜保護(hù)劑，并且具有一定的效果〔2〕。目前，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)主要應(yīng)用于胃黏膜保護(hù)治療，但是研究發(fā)現(xiàn)〔3〕，PPI可能會增加腦卒中患者呼吸道感染的風(fēng)險，尤其是老年腦卒中患者各項(xiàng)身體功能均下降，并發(fā)癥較多，發(fā)生呼吸道感染的風(fēng)險更大。雖然有研究顯示H2-受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(H2AR/PPI)的應(yīng)用是發(fā)生SAP的危險因素之一〔4〕，但缺少關(guān)于SAP與應(yīng)用H2AR/PPI治療的相關(guān)性專題研究報告。本研究通過分析SAP與H2AR/PPI應(yīng)用的關(guān)系，將H2AR/PPI應(yīng)用于SAP的治療，并對SAP的病原菌分布情況進(jìn)行分析，旨在為進(jìn)一步的治療該病提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取天津市環(huán)湖醫(yī)院2014年12月至2016年12月收治的212例腦卒中患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，所有患者入院后次日進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查，均確診為腦出血或腦梗死；(2)入組后所有患者未使用預(yù)防性抗生素治療；(3)無相關(guān)藥物禁忌證及藥物過敏史；(4)一般資料完整，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有消化道出血或胃潰瘍病史者；(2)發(fā)病距入院時間>24 h者；(3)合并慢性支氣管炎、肺部感染及腫瘤者；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全、心衰及精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組106例，男59 例，女47例，年齡58～79歲，平均(68.1±10.1)歲；腦出血59例，腦梗死47例。對照組106例，男60例，女46例，年齡56～80歲，平均(68.9±11.7)歲；腦出血58例，腦梗死48例。兩組患者年齡、性別、既往病史等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組患者均給予腦卒中的常規(guī)治療，對患者進(jìn)行相關(guān)的藥物治療，并注意飲食及運(yùn)動。試驗(yàn)組給予胃黏膜保護(hù)劑治療，選用H2-受體拮抗劑(H2AR)，如西咪替丁片(河南中杰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H41023429，規(guī)格：0.2 g)每次0.4 g，睡前服；雷尼替丁膠囊(江西匯仁藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H36021340，規(guī)格：150 mg)每次150 mg(1粒)、2次/d，或每次300 mg(2粒)，睡前1次?；蛴肞PI進(jìn)行治療，主要選用泮托拉唑(Takeda GmbH生產(chǎn)，注冊證號H20140659)或奧美拉唑(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20065335)每次20～40 mg，靜滴或口服，1 次/d，如患者不能進(jìn)食采用鼻飼給藥。對照組不使用H2AR 或PPI的藥物治療。

1.3SAP的判斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕(1)住院期間治療時表現(xiàn)出肺炎的主要癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、咯痰、呼吸困難等；(2)肺部聽診可以明顯聽到干、濕性啰音，并經(jīng)X線肺片檢查證實(shí)；(3)血培養(yǎng)、呼吸道分泌物培養(yǎng)等檢查，出現(xiàn)陽性結(jié)果。

1.4痰培養(yǎng)、口腔黏膜培養(yǎng)以及胃液培養(yǎng) 無葡條件下采集212例患者的痰、口腔黏膜、胃液樣本接種于血瓊脂平板及巧克力平板上，有氧條件下培養(yǎng)3～5 d，觀察菌落形態(tài)并進(jìn)行革蘭染色及鏡檢觀察后，與質(zhì)控菌株進(jìn)行比較，從而鑒定細(xì)菌的種類及真菌。

1.5觀察指標(biāo) (1)兩組治療1個月、2個月和3個月發(fā)生SAP的情況。(2)病原菌的分布情況。(3)試驗(yàn)組預(yù)防性使用H2AR/PPI后的不良事件。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1不同治療時間發(fā)生SAP的情況 治療1、2、3個月后，試驗(yàn)組發(fā)生SAP的概率明顯高于對照組(P<0.05)；隨著治療時間的延長，試驗(yàn)組SAP的發(fā)生率逐漸升高，治療3個月后分別與治療2個月、1個月后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同治療時間發(fā)生SAP的情況〔n=106,n(%)〕

與治療3個月比較：1)P<0.05

2.2212例患者的病原菌分布情況 50例患者痰培養(yǎng)、口腔黏膜培養(yǎng)、胃液培養(yǎng)結(jié)果均為陽性，痰培養(yǎng)、胃液培養(yǎng)、口腔黏膜培養(yǎng)的陽性率均為23.58%，共分離出100株致病菌，其中85.00%為革蘭陰性菌，10.00%為革蘭陽性菌，5.00%為真菌。而革蘭陰性菌中占的比例較多的是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌。從具體數(shù)據(jù)看，痰培養(yǎng)與胃液培養(yǎng)株數(shù)的比例分布非常相近，而與口腔黏膜培養(yǎng)株數(shù)的比例分布差別稍大。見表2。

表2 212例患者的病原菌的分布情況〔n(%)〕

2.3試驗(yàn)組預(yù)防性使用H2AR/PPI后不良事件的發(fā)生情況 使用H2AR及PPI，可能會導(dǎo)致消化、血液、心血管及精神系統(tǒng)方面的一些不適應(yīng)癥狀。試驗(yàn)發(fā)生惡心嘔吐7例(6.6%)，肝功能受損(ALT 50～200 U/L)3例(2.83%)，血壓波動5例(4.72%)。經(jīng)對癥治療后均在1 w后逐漸恢復(fù)正常，ALT也在2 w后復(fù)查正常。未見其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

SAP的概念最早由Hilker等提出，我國2010年《SAP診治中國專家共識》里將SAP定義為原無肺部感染的腦卒中患者在急性期所患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥〔7〕。SAP的治療難度大，是腦卒中患者在住院期間發(fā)生的一種比較常見的危重并發(fā)癥，對腦卒中患者的治療及預(yù)后有嚴(yán)重的影響，不僅增加患者住院時間和住院費(fèi)用，更增加了患者的病死率〔8〕。既往研究表明〔9〕，SAP的發(fā)生與年齡、吸煙史、腦卒中部位與體積、糖尿病等患者自身因素及機(jī)械通氣、留置胃管、濫用糖皮質(zhì)激素、預(yù)防性應(yīng)用PPI等外界因素密切相關(guān)，認(rèn)為引起該病的病原菌主要為革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌；另有部分患者病原菌為真菌及非典型性病原體，病原菌群分布較為復(fù)雜，因而加強(qiáng)這方面的研究對臨床具有實(shí)際性指導(dǎo)意義。

在腦卒中的治療過程中，臨床上多預(yù)防性應(yīng)用H2AR/PPI來防止患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍，H2AR/PPI雖然能有效預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，但是該藥物在使用過程中會破壞患者胃液內(nèi)的酸堿平衡，使胃液中的有害菌增加，從而降低了胃液的抗菌能力〔10〕。腦卒中患者普遍存在認(rèn)知功能障礙。尤其是老年腦卒中患者大部分合并有基礎(chǔ)疾病，且身體耐受力差，機(jī)體的防御功能和免疫能力均出現(xiàn)一定程度的下降，因此出現(xiàn)SAP的概率大大增加。據(jù)研究報道〔11〕，誤吸和胃食管反流是導(dǎo)致SAP的發(fā)生的重要原因之一。本研究表明，腦卒中患者預(yù)防性應(yīng)用H2AR/PPI可引發(fā)SAP，且隨著H2AR/PPI應(yīng)用時間的延長，SAP的發(fā)生概率亦會顯著增高，因此在H2AR/PPI的使用上要特別注意，不能擅自使用該藥物，需根據(jù)患者的情況進(jìn)行治療。

研究顯示〔12〕，SAP的發(fā)生與腦卒中的程度及預(yù)后有一定的關(guān)系，SAP的發(fā)生與住院時間、腦卒中患者的相關(guān)評分有關(guān)。長期住院及相關(guān)卒中并發(fā)癥的發(fā)生使患者的機(jī)體發(fā)生異常，進(jìn)而增加SAP發(fā)生的風(fēng)險。本研究表明，導(dǎo)致SAP發(fā)生的病原菌主要為革蘭陰性菌，不同學(xué)者培養(yǎng)出的菌株數(shù)量不同，大部分都在100株左右，但基本都是以革蘭陰性菌為主〔13，14〕。故在治療上建議選用抑制革蘭陰性菌的藥物。本研究中采集每例患者的痰、口腔黏膜和胃液培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰培養(yǎng)與胃液培養(yǎng)的結(jié)果完全一致，而口腔黏膜培養(yǎng)結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、洛菲不動桿菌等，其原因可能是因?yàn)閼?yīng)用抑酸制劑破壞胃液內(nèi)的酸堿平衡導(dǎo)致胃液細(xì)菌滋生，腦卒中患者嘔吐吞咽障礙反流誤吸胃液入肺造成感染〔15〕。

綜上所述，無并發(fā)應(yīng)激性消化性潰瘍腦卒中患者預(yù)防性使用H2AR/PPI會引起SAP，應(yīng)該減少胃黏膜保護(hù)劑的使用，而且SAP的病原菌主要為革蘭陰性菌。

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