微波消融聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)肝癌患者免疫功能、AFP水平及生存時(shí)間的影響

劉建平 熊 勇 范耀剛 劉德欽 汪俊州 王義剛 栗 粟 孫昌勤 周建平

(攀枝花市中心醫(yī)院肝膽外科，四川 攀枝花 617067)

肝癌發(fā)病年齡40～50歲，且男性發(fā)病率高于女性〔1〕。肝癌的死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌和食管癌〔2〕。臨床行腫瘤手術(shù)切除是肝癌主要的治療方法，但由于早期肝癌臨床癥狀缺乏特異性，確診時(shí)患者大多數(shù)已處于肝癌晚期，從而錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)期〔3〕。相關(guān)研究顯示，目前肝癌患者中能承受外科手術(shù)切除治療的僅占10%～20%，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高、預(yù)后差，所以介入微創(chuàng)治療已成為中晚期肝癌患者的最佳治療選擇〔4〕。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)和微波消融術(shù)(MWA)是目前針對(duì)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的肝癌患者的主要介入治療手段，但兩種介入治療手段都存在局限性，臨床效果也不佳，如TACE無(wú)法完全殺死腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；MWA在面對(duì)較大瘤體時(shí)容易出現(xiàn)治療漏洞導(dǎo)致治療不徹底，降低療效〔5～7〕。本研究將同期接受TACE和接受MWA、TACE聯(lián)合治療的患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，旨在探討MWA聯(lián)合TACE對(duì)肝癌患者免疫功能、甲胎蛋白(AFP)水平及生存時(shí)間的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年1月至2013年7月接受治療的中晚期肝癌患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)檢查、AFP或穿刺病理學(xué)結(jié)果確診為肝癌的患者，且TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；(2)腫瘤最大直徑均≥5.0 cm患者；(3)無(wú)法行手術(shù)切除治療患者；(4)肝功能 Child A 或 B 級(jí)，無(wú)肝性腦病及利尿、保肝治療病史患者；(5)病例及隨訪資料完整，治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他腫瘤疾?。?2)彌漫性肝癌及發(fā)生轉(zhuǎn)移者；(3)嚴(yán)重凝血功能障礙者；(4)有門靜脈高壓導(dǎo)致上消化道出血既往病史者；(5)敗血癥、膽系感染、肝膿腫病史患者；(6)混有粒子植入、射頻消融等其他介入治療方式者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組各45例，對(duì)照組男21例，女24例，年齡25～70歲，平均(53.12±7.65)歲；其中單個(gè)病灶20例，多個(gè)病灶25例；肝硬化19例，非肝硬化26例。觀察組男23例，女22例，年齡25～72歲，平均(52.26 ±6.99)歲，其中單個(gè)病灶22例，多個(gè)病灶23例；肝硬化20例，非肝硬化25例。兩組患者年齡、性別、病灶個(gè)數(shù)及肝硬化情況等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2術(shù)前準(zhǔn)備 兩組患者術(shù)前均進(jìn)行血常規(guī)、生化常規(guī)、乙型肝炎五項(xiàng)、凝血功能及傳染病三項(xiàng)等常規(guī)檢查，檢測(cè)AFP指標(biāo)；經(jīng)胸片、CT、腹部彩超或MRI檢查確定腫瘤位置及情況。

1.3治療方法 對(duì)照組行TACE術(shù)，在數(shù)字減影血管造影(DSA)下，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，常規(guī)消毒，采用1%利多卡因麻醉，然后經(jīng)右股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，選擇性插入腹腔動(dòng)脈干及腸系膜上動(dòng)脈行DSA，在造影后可以觀察腫瘤病灶染色情況和血液供應(yīng)情況。采用5FRH導(dǎo)管選擇性插入至腫瘤供血?jiǎng)用}，將表阿霉素(60 mg/m2)、5-氟尿嘧啶(15 mg/kg)、奧沙利鉑(85 mg/m2)及碘化油10～20 ml先后注入，混合成乳劑進(jìn)行腫瘤病灶栓塞，直到腫瘤病灶內(nèi)碘化油均勻沉淀、再次造影確定腫瘤供血血管是否完全栓塞，確定后將各導(dǎo)管和股動(dòng)脈鞘管拔出，對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行壓迫止血，行加壓包扎。根據(jù)患者病情變化，TACE可適當(dāng)重復(fù)2～3次，每次間隔時(shí)間需4～6 w。觀察組行TACE及 MWA聯(lián)合術(shù)，在患者TACE 治療1～2 w后，根據(jù)腫瘤體縮小程度及時(shí)制定MWA治療方案。依照患者腫瘤病灶位置選擇超聲或CT進(jìn)行定位，定位后常規(guī)消毒、鋪巾、局部麻醉，在超聲或CT的引導(dǎo)下穿刺針進(jìn)入腫塊中心位置，根據(jù)患者耐受程度以及腫塊的大小、形態(tài)確定射頻時(shí)間、次數(shù)、功率及進(jìn)針?lè)较?，治療過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)患者生命體征，消融范圍應(yīng)超過(guò)腫瘤邊緣1 cm左右，選擇功率50～70 W，消融時(shí)間5～10 min，以達(dá)到可能浸潤(rùn)部分腫瘤充分殺滅的目的。術(shù)后給予止血、抗感染及保肝等對(duì)癥治療。

1.4觀察指標(biāo) 所有患者在治療前和治療1個(gè)月后抽取空腹靜脈血2 ml，將血液與2 ml淋巴細(xì)胞分離液混合，采用1 500 r/min離心10 min，采集淋巴細(xì)胞層，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者各個(gè)時(shí)間段CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞等免疫指標(biāo)水平變化情況；比較兩組患者的AFP水平；治療后每1～3個(gè)月隨訪一次，隨訪主要終點(diǎn)為死亡，隨訪時(shí)間為期3年，主要通過(guò)電話、上門、門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，記錄兩組患者生存時(shí)間、不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前、治療1個(gè)月后免疫指標(biāo)比較 對(duì)照組治療前后CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后觀察組NK細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞水平顯著升高，CD8+淋巴細(xì)胞水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組NK細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組，CD8+淋巴細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前、治療1個(gè)月后免疫指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05

2.2兩組AFP水平對(duì)比 治療前，觀察組AFP水平為(498.55±421.32)ng/L，對(duì)照組為(482.15±421.09)ng/L，治療1個(gè)月后，觀察組AFP水平為(186.57±158.93)ng/L，對(duì)照組為(312.35±278.23)ng/L，治療前，兩組AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.185，P=0.854)；治療1個(gè)月后，兩組AFP水平較治療前均顯著降低(t=4.648、2.257，P=0.000、0.026)，且觀察組AFP水平顯著低于對(duì)照組(t=4.825，P=0.000)。

2.3兩組生存率對(duì)比 觀察組1、2、3年生存率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生存率對(duì)比〔n(%),n=45〕

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組血小板減少、上消化道出血、白細(xì)胞減少、咳血等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%),n=45〕

2.5兩組復(fù)發(fā)率比較 3年內(nèi)，觀察組15例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為33.33%(15/45)，對(duì)照組25例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為55.56%(25/45)，兩組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.500，P=0.034)。

3 討 論

肝癌因發(fā)病隱匿，惡性程度高，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期而無(wú)法接受手術(shù)治療，因此研究治療肝癌的非手術(shù)方案極為重要〔8〕。TACE是近年來(lái)治療肝癌中晚期患者的首選方法，具有較好的近期療效，但由于肝臟腫瘤供血相對(duì)復(fù)雜，TACE治療多次穿刺容易引起肝動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈狹窄，建立側(cè)支循環(huán)易促使腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤周邊及包膜下的癌細(xì)胞無(wú)法徹底殺死，增加腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)期預(yù)后效果差〔9〕。本文研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合MWA治療能明顯延長(zhǎng)患者治療后的生存時(shí)間，減少?gòu)?fù)發(fā)率。相關(guān)研究顯示〔10，11〕，肝癌是惡性程度較高的腫瘤，術(shù)后易復(fù)發(fā)，死亡率較高，如患者不接受治療，生存周期僅2～6 w，而由此可見(jiàn)兩種手術(shù)方法均能提高患者生存時(shí)間。TACE通過(guò)腫瘤供血?jiǎng)用}直接注射化療藥物，有效濃度高，效果好、療效快，而MWA治療能有效消除TACE治療后殘留的病灶，MWA聯(lián)合TACE治療能結(jié)合兩種方法的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而更好的改善預(yù)后，減少?gòu)?fù)發(fā)率。

MWA是一種在影像引導(dǎo)下通過(guò)微波輻射使得病灶組織受到高溫凝固壞死，從而達(dá)到治療目的的熱消融技術(shù)，但是對(duì)于瘤體較大者，在三維空間上易存在治療漏洞導(dǎo)致治療不徹底，降低了療效〔12〕。相關(guān)研究顯示，肝癌患者均有不同程度的免疫功能紊亂或障礙。本文研究結(jié)果說(shuō)明TACE聯(lián)合MWA治療肝癌中晚期能有效糾正患者免疫功能紊亂，提高患者免疫功能。其原因主要是TACE治療雖然能有效抑制腫瘤對(duì)免疫功能的影響，但反復(fù)TACE治療對(duì)患者正常肝組織損害較大，所以單純TACE治療對(duì)免疫功能糾正效果不佳。TACE聯(lián)合MWA治療，MWA滅活腫瘤組織后，機(jī)體免疫系統(tǒng)受到腫瘤組織抑制較小，抗原呈遞細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致抗原提呈效率得到提升，且MWA治療創(chuàng)傷較小，對(duì)機(jī)體免疫功能的影響也較小〔13〕。TACE聯(lián)合MWA治療通常是通過(guò)微波熱毀損作用清除局部殘留的腫瘤病灶，熱凝掉肝癌側(cè)支血管網(wǎng)，從而達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及繼續(xù)生長(zhǎng)的目的。本文結(jié)果還顯示TACE聯(lián)合MWA治療能有效降低肝癌患者AFP水平，延長(zhǎng)患者生存期。分析原因AFP是一種糖蛋白，主要來(lái)自胚胎的肝細(xì)胞，并在胎兒出生2 w左右消失，所以正常成年人血清中AFP的水平極低，當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)癌變時(shí)，肝細(xì)胞恢復(fù)產(chǎn)生AFP的功能，隨著癌變的進(jìn)展血清中AFP也含量也急劇增加〔14〕，通過(guò)TACE聯(lián)合MWA治療后，AFP水平隨著患者病情的恢復(fù)而逐漸下降。并且兩種治療方法具有相似的安全性。

綜上所述，相對(duì)TACE，TACE聯(lián)合MWA治療肝癌更能有效提高患者免疫功能，降低患者AFP水平及復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后，提高患者生存時(shí)間。

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