重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效

鄭雪菲 陳 琰 蘇 靜 王愛平 石 雪 王彥君

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130041)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)多發(fā)于老年人群，其患病率為8.4%～68.0%，會(huì)導(dǎo)致感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，功能失調(diào)〔1，2〕。周圍循環(huán)供血系統(tǒng)功能的缺失及高血糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的破壞性影響是引起DPN的關(guān)鍵性因素，氧化應(yīng)激使得高血糖對(duì)細(xì)胞與神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷。腫瘤壞死因子(TNF)在改善神經(jīng)病變的過程中具有較高的利用價(jià)值。有研究表明，2型糖尿病病程中出現(xiàn)的免疫損傷對(duì)DPN的發(fā)展起到一定作用〔3〕。既往研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α存在于DPN模型大鼠血清中，且TNF-α抑制劑可緩解大鼠周圍神經(jīng)病變癥狀〔4〕。本研究觀察重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR-Fc)對(duì)老年DPN的效果。

1 材料與方法

1.1一般資料 選擇2015年9月至2016年9月老年DPN患者60例，男38例，女22例，隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組各30例，兩組年齡、病程及空腹血糖、糖化血紅蛋白均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO 1999年糖尿病的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合DPN的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，只要滿足下述兩點(diǎn)及以上標(biāo)準(zhǔn)，則被認(rèn)定為神經(jīng)病變：①神經(jīng)傳導(dǎo)速度有2項(xiàng)及以上開始減退；②振動(dòng)覺發(fā)現(xiàn)異常；③溫度覺發(fā)現(xiàn)異常；④踝反射消失；⑤足部感覺削弱(使用單絲法進(jìn)行測(cè)試)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有急性并發(fā)癥；(2)患有合并感染與足趾壞死者；(3)肝腎損壞者；(4)伴有嚴(yán)重心、腦、腎疾病者；(5)其他原因引起的神經(jīng)病變。

1.2治療方法 兩組患者進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物控制血糖，對(duì)照組應(yīng)用硫辛酸注射液(0.6 mg靜脈注射，1次/d)進(jìn)行基礎(chǔ)治療，治療組皮下注射rhTNFR-Fc，25 mg/次，連續(xù)注入5次，使用頻率維持2次/w，觀察4 w。觀察期間避免應(yīng)用其他治療神經(jīng)病變的藥物。檢測(cè)兩組治療前后血清TNF-α水平，選用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒是上海康朗公司所產(chǎn)，根據(jù)說明書嚴(yán)格操作。

表1 兩組一般情況比較

1.3療效判斷 采用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)評(píng)定神經(jīng)癥狀、反射與感覺功能3方面。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)表現(xiàn)癥狀包括腹部以下部位出現(xiàn)疼痛、麻木、針刺感、乏力、走路不穩(wěn)及上肢癥狀6種情況，發(fā)現(xiàn)1種計(jì)1分，沒有為0分，總分6分；(2)無深反射(雙側(cè)膝與踝反射)計(jì)2分，削弱計(jì)1分，仍然保留計(jì)0分，總分8分；(3)腳趾感覺功能包含針刺、溫度、觸碰、振動(dòng)及關(guān)節(jié)位置覺5種，沒有計(jì)1分，仍然保留計(jì)0分，總分5分；3項(xiàng)總分19分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

兩組治療前TNF-α水平、TCSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后TNF-α水平及TCSS評(píng)分均顯著下降(均P<0.05)；且治療組較對(duì)照組降低更顯著(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血清TNF-α水平、TCSS評(píng)分比較

與對(duì)照組治療后比較：1)P<0.05；與同組治療前比較：2)P<0.05

3 討 論

DPN是2型糖尿病致殘的主要原因，而引發(fā)DPN的因素目前尚未明確。既往研究分析DPN是一種由于遺傳因素、高血糖引發(fā)的脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常的多因素疾病〔5～7〕。病因主要包括過度活躍的多元醇通路、晚期糖基化終產(chǎn)物、脂質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)神經(jīng)因子等〔5，8〕。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，臨床治療大致有控制血糖、改善末梢血液循環(huán)、改善神經(jīng)元的營養(yǎng)代謝、抗氧化劑等。然而DPN的臨床癥狀仍然沒有緩解。研究表明機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)參與DPN的發(fā)生〔9〕。正常情況下，血神經(jīng)屏障能夠使人體循環(huán)中T細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)，但長期持續(xù)的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致神經(jīng)的血管屏障被破壞。而隨著外周神經(jīng)髓鞘蛋白的糖基化，使其容易受循環(huán)和組織中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞危害。另外，免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生的激活因子都會(huì)促使神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)發(fā)生病變，并最終導(dǎo)致脫髓鞘。TNF-α是一種重要的免疫細(xì)胞因子，參與許多炎癥、自身免疫性疾病的發(fā)展過程，并能夠抑制或消滅腫瘤細(xì)胞，增加中性粒細(xì)胞的吞噬活性，刺激其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生〔10〕。糖尿病引發(fā)神經(jīng)病變的原理是周圍的神經(jīng)出現(xiàn)軸突扭曲、彌漫性腦萎縮或脫髓鞘病變。在免疫反應(yīng)中自身修飾抗原的暴露是最終導(dǎo)致脫髓鞘的原因。TNF-α的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞毒性及脫髓鞘，它可以引發(fā)單核與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-1β等炎性因子，間接放大其效果。本研究應(yīng)用rhTNFR-Fc治療DNP療效顯著，可能是其阻斷了TNF-α通過參與炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的過程，從而改善臨床癥狀。

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