前列地爾對老年糖尿病腎病患者血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7、轉(zhuǎn)化生長因子-β1及血肌酐的影響

陳 萍

(六盤水市人民醫(yī)院，貴州 六盤水 553001)

高糖、高脂肪的飲食習(xí)慣導(dǎo)致糖尿病(DM)發(fā)病率逐年升高，DM腎病(DN)作為DM常見的重要并發(fā)癥亦有上升的趨勢〔1〕，DN是由于是長時間高血糖導(dǎo)致全身代謝紊亂而導(dǎo)致腎臟受損，是DM致死致殘的主要原因，在DM患者中發(fā)病率高達20%～40%〔2〕，而DN發(fā)展到腎病末期時只能采用透析或是腎移植的治療方式〔3〕。前列地爾是臨床治療DM周圍神經(jīng)血管病變及DN常用的藥物，具有改善患者體內(nèi)微循環(huán)、有效提高患者血液流變狀態(tài)并抑制腎小球內(nèi)血栓的形成〔4〕，另一方面還可減輕腎小球在高血糖環(huán)境下高灌注、高濾過的狀態(tài)，改善腎功能〔5〕。而骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-7、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1是現(xiàn)今針對DN研究最熱門的兩種細(xì)胞因子，本文探究前列地爾對老年DN患者血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐的影響及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年1月至2016年12月六盤水市人民醫(yī)院DN老年患者80例，隨機分為常規(guī)組和觀察組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時根據(jù)WHO關(guān)于2型DM(T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為DN；②年齡60～75歲；③對本實驗所用藥物及治療儀器無過敏反應(yīng)；④均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他因素引起的腎??；②患有反復(fù)尿路感染；③入院前2 w內(nèi)服用過抗氧化劑等藥物；④患有嚴(yán)重心、肝、肺、腦疾病。兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組部分臨床資料比較

1.2治療方法 常規(guī)組給予常規(guī)治療(控制蛋白攝入量、穩(wěn)定血壓、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定血糖等藥物治療)，觀察組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給有前列地爾注射液治療，20 μg/d，加入100 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注給藥〔6〕，給藥期間密切注意患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，連續(xù)治療4 w。

1.3實驗室檢測生化指標(biāo) 兩組均在治療前后抽取晨起空腹靜脈血5 ml，送檢驗科進行檢測。其中BMP-7、TGF-β1檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，按照試劑盒(均購自美國RD公司)上說明書進行操作，血清肌酐水平則采用AU5400全自動生化分析儀進行檢測〔7〕。

1.4臨床療效評估 ①顯效：患者臨床癥狀明顯改善，尿蛋白減低≥50%；②有效：患者床癥狀明顯改善，尿蛋白減低≥10%且<50%；③患者臨床癥狀、尿蛋白情況并無明顯變化，甚至加重病情〔8〕。臨床有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。并記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平比較 治療前兩組血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組血清BMP-7明顯高于常規(guī)組(P<0.01),血清TGF-β1及肌酐水平顯著低于常規(guī)組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組治療前后血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平比較

2.2兩組臨床治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組臨床有效率(82.50%，顯效11例、有效22例、無效7例)雖高于常規(guī)組(72.50%，顯效8例、有效21例、無效11例)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.87,P>0.05)；治療期間，僅觀察組1例出現(xiàn)注射處皮膚瘙癢，減緩靜脈滴注速度后癥狀消失，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

根據(jù)國際DM聯(lián)盟統(tǒng)計，2011年全世界DM患者人數(shù)在3.66億左右，并在2030年將增長到5.52億〔9〕，而DN發(fā)病機制十分復(fù)雜，迄今尚未完全清楚，目前普遍認(rèn)為DN的發(fā)病主要原因是高血糖通過非酶途徑引起機體代謝紊亂和血流動力學(xué)改變導(dǎo)致腎損傷，是一種全身代謝性綜合征〔10〕，發(fā)病過程中機體內(nèi)細(xì)胞信號通路被激活、大量細(xì)胞因子(激活蛋白激酶 C、腫瘤壞死因子-α、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等)相互作用，損傷腎臟〔11，12〕。早期主要臨床病理特征為腎小管和腎小球基底膜增厚，系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進行性積聚及腎小球肥大，導(dǎo)致腎小球濾過率減少〔13〕，后期逐漸演變?yōu)槟I小管、腎小球間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)蛋白尿、動脈血壓升高和體液潴留，終末期表現(xiàn)為腎衰竭而難以控制，終末期DN患者5年生存率不足20%〔14〕。

TGF-β1 在人體內(nèi)幾乎所有的組織器官中均可表達，在腎臟中的上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等均有表達〔15〕，DM患者體內(nèi)環(huán)境下，TGF-β1可抑制腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂G1期向S期過渡，但不影響細(xì)胞內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致上述細(xì)胞增殖分化受到抑制，但細(xì)胞逐漸肥大〔16〕；同時TGF-β1通過刺激纖維黏連蛋白(FN)、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分的mRNA表達，增加腎臟細(xì)胞外基質(zhì)成分增加，并減少膠原酶的表達從而減少其對腎臟外基質(zhì)的降解消化，導(dǎo)致DM患者出現(xiàn)腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化〔17〕，加重DN病情；另一方面TGF-β1可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)或刺激炎癥因子的分泌，使單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向腎臟浸潤〔18〕，維持腎臟炎癥并加速腎小球硬化。BMPs亞家族是TGF-β超家族的一員,早期在脫礦化骨的骨基質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)而命名，研究發(fā)現(xiàn)BMPs不僅可以誘導(dǎo)軟骨、骨、異位骨等形成，還可調(diào)節(jié)機體其他多數(shù)細(xì)胞的分化、增殖、凋亡及器官形成等作用〔19〕。其中BMP-7又稱骨調(diào)素(OP)-1在腎臟集合管、遠(yuǎn)端小管、髓袢升支及腎小球等部位高度表達〔20〕。研究發(fā)現(xiàn)BMP-7具有拮抗TGF-β的作用〔21〕，本實驗結(jié)果說明BMP-7對腎功能具有保護作用，其作用機制可能為阻斷單側(cè)輸尿管梗阻導(dǎo)致的上皮細(xì)胞凋亡，在高血糖環(huán)境下，通過激活腎小球系膜細(xì)胞上的骨成形蛋白受體(BMP-R)Ⅱ和減少蛋白激酶(PK)C信號，減少機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，以防止腎小管萎縮、腎管狀上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化〔22〕。本文結(jié)果說明前列地爾作為外源性前列腺素可作用于病變腎小球動脈內(nèi)膜上，并抑制TGF-β1升高誘導(dǎo)BMP-7抑制物Gremlin的表達，通過調(diào)節(jié)BMP-7和TGF-β1的平衡，逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的腎臟纖維化，增加BMP-7表達，可在腎臟纖維化及腎功能逐漸喪失的過程中，抵消TGF-β1 介導(dǎo)的腎臟損傷。且前列地爾的抗氧化作用可有效抑制腎臟內(nèi)炎性細(xì)胞因子的趨化作用，增加腎血流量和腎內(nèi)微循環(huán)狀態(tài)，達到治療效果〔23〕。

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