氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法治療老年短暫性腦缺血發(fā)作的效果及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管緊張素-Ⅱ水平的影響

常 青 薛 茜 張耀元 仲婷婷 王小琴

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 張家口 075000)

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是由多種因素共同影響所致的頸動(dòng)脈系統(tǒng)或椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)一過性或短暫性供血不足，引發(fā)相應(yīng)供血區(qū)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損，主要以短暫性偏身感覺障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、單眼視力障礙、失語癥為臨床常見癥狀表現(xiàn)，癥狀大部分可于數(shù)分鐘或1 h內(nèi)緩解，通常不超過24 h〔1〕。TIA發(fā)作后不會(huì)遺留神經(jīng)功能缺失，但若未及時(shí)獲得系統(tǒng)診治，TIA短時(shí)間頻發(fā)者，約50%可于發(fā)病后48 h發(fā)展為腦卒中，即便是僅發(fā)作1次的患者，30 d內(nèi)腦卒中的發(fā)生率亦達(dá)4%～8%，而未系統(tǒng)治療的TIA患者1年內(nèi)缺血性腦卒中的發(fā)病率為正常人群的10倍，3年內(nèi)發(fā)病率可達(dá)25%～35%〔2〕。因此，需積極給予系統(tǒng)治療以有效阻止或延緩TIA的發(fā)展，進(jìn)一步降低其發(fā)展為缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)〔3〕?，F(xiàn)階段，抗血小板聚集為臨床上治療TIA的最有效方案，常用的藥物主要包括氯吡格雷與阿司匹林，但單純給予一種藥物干預(yù)效果有限，而聯(lián)合用藥療效及安全性有頗多爭議〔4，5〕。本研究分析氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法治療TIA效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院2015年6月至2017年1月TIA患者300例，診斷標(biāo)準(zhǔn)：均滿足《中國缺血性腦卒中和TIA診療指南》〔6〕中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)頭部CT或磁共振成像(MRI)確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡均≥60歲；②近2 w內(nèi)未服用過抗栓藥物治療；③既往無腦卒中或腦出血等頭顱疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在急性顱腦損傷、腦腫瘤等癥狀；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全；③合并血液系統(tǒng)疾?。虎軐?duì)本組所干預(yù)藥物有明確過敏史或不耐受史。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)同意，患者均自愿參加并簽署知情同意書。按數(shù)字奇偶法分為觀察組與對(duì)照組各150例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料對(duì)比

1.2治療方法 所有患者入院后完善影像學(xué)、血液檢查，明確確診為TIA之后給予常規(guī)系統(tǒng)治療，主要包括控制血壓、血糖、血脂，同時(shí)改善循環(huán)及加強(qiáng)腦保護(hù)等，并指導(dǎo)患者進(jìn)行合理的運(yùn)動(dòng)，建立健康的飲食及生活習(xí)慣，戒煙戒酒。對(duì)照組給予單純阿司匹林腸溶片(生產(chǎn)企業(yè)：上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31022475)治療，給藥方式為晚飯后口服，劑量為0.10 g/次，1次/d，連續(xù)治療14 d。觀察組則給予硫酸氫氯吡格雷(生產(chǎn)企業(yè)：天津中瑞藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133071)聯(lián)合阿司匹林序貫療法治療，其中，阿司匹林腸溶片的給藥方式及劑量同對(duì)照組，氯吡格雷片的給藥方式為晚飯后口服，給藥劑量為75 mg/次，1次/d。14 d后停用阿司匹林腸溶片單獨(dú)口服氯吡格雷片維持治療。兩組治療期間不再給予任何抗凝或者抗血小板藥物干預(yù)。

1.3血清學(xué)指標(biāo)檢測 分別于治療前及治療14 d后采集清晨空腹靜脈血5 ml，離心后血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、血管緊張素(Ang)Ⅱ水平。試劑盒均由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司提供。

1.4安全性 持續(xù)隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組TIA復(fù)發(fā)率情況。同時(shí)記錄治療期間消化道出血、腦出血、皮膚紫斑、牙齦出血、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率情況。

1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國腦血管病防治指南》〔7〕中擬定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。顯效：經(jīng)治療1 d，病情便得以迅速有效控制；有效：經(jīng)治療2～3 d，病情得以顯著控制，隨訪30 d，未見復(fù)發(fā)；無效：病情未獲得積極控制，反復(fù)發(fā)作，甚至發(fā)展為腦卒中。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1療效 觀察組總有效率(94.67%，顯效56例、有效86例、無效8例)明顯高于對(duì)照組(66.00%，顯效35例、有效64例、無效51例；χ2=30.011 2,P=0.000 0)。

2.2治療前后血清學(xué)變化 兩組治療后血清VEGF水平均明顯升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.001)；兩組治療后血清MMP-9、Ang-Ⅱ水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化

2.3安全性 觀察組TIA復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.001)；兩組治療期間均未出現(xiàn)消化道出血及腦出血等嚴(yán)重出血疾病，觀察組輕度出血疾病發(fā)生率與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組安全性對(duì)比〔n(%)，n=150〕

3 討 論

現(xiàn)階段，臨床上對(duì)TIA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大部分學(xué)者認(rèn)為其主要是在大腦動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上逐步出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變、血管狹窄、痙攣、微栓塞等，其中又以微栓子學(xué)說為主要病因〔8〕。而微栓子主要是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或附壁血栓的脫落所誘發(fā)，且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落之后，引發(fā)血管內(nèi)皮受損，膠原暴露，導(dǎo)致其直接與血流接觸，不斷吸附血液中的纖維蛋白及血小板，誘發(fā)血小板活化、黏附及聚集，不斷形成新的血栓，致使TIA反復(fù)發(fā)作〔9〕。因此治療的過程中應(yīng)以抗血小板聚集為主，以有效防止微栓塞的發(fā)生。循證醫(yī)學(xué)表明抗血小板聚集藥物能夠有效降低TIA復(fù)發(fā)率，防控缺血性腦卒中的發(fā)生。

迄今為止發(fā)現(xiàn)血小板激活路徑主要有以下3條：①血栓素(TX)A2途徑；②二磷酸腺苷(ADP)途徑；③不依賴上述二者的途徑〔10〕。阿司匹林主要通過抑制血小板環(huán)氧化酶的活性，減少TXA2的合成而發(fā)揮抑制血小板釋放及聚集，防止血栓形成的功效〔11〕，但其對(duì)內(nèi)源性血小板、前列環(huán)素(PG)I2及對(duì)已激活的血小板抑制作用不明顯，因而給予阿司匹林單藥行抗血小板治療無法有效預(yù)防血栓形成，應(yīng)考慮聯(lián)合具有不同作用機(jī)制的抗血小板藥物〔12〕。氯吡格雷為臨床上一種新型的ADP受體拮抗劑，能夠選擇性地結(jié)合到血小板ADP受體上，阻斷ADP介導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成〔13〕。同時(shí)還可抑制凝血酶，膠原等第3條引起血小板活化的途徑〔14〕。本研究提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法治療具有理想的協(xié)同作用，抗血小板效應(yīng)更強(qiáng)，TIA復(fù)發(fā)率更低，安全可靠，與黎珍等〔15〕研究結(jié)果一致。

在TIA病情發(fā)生發(fā)展的過程中，VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ等分子均參與了疾病病情的變化。其中，VEGF屬于一類多功能細(xì)胞因子，不但能夠通過與相應(yīng)的膜受體VEGFR結(jié)合來促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加快新生血管生成，增強(qiáng)血管通透性，同時(shí)可改善微循環(huán)的血流供應(yīng)，具有滿意的神經(jīng)保護(hù)作用〔12〕。在TIA的病情發(fā)展過程中，VEGF可誘導(dǎo)缺血局部腦組織快速生成側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而發(fā)揮代償性增加缺血腦組織血供的功效〔16〕。本研究提示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法治療可增加患者血清中的VEGF含量，促進(jìn)缺血局部側(cè)支循環(huán)生成，改善缺血腦組織血供。MMP-9為一種MMPs，其可以通過降解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種成分而造成動(dòng)脈斑塊性質(zhì)改變、斑塊脫落，最終引發(fā)栓子形成，增加局部動(dòng)脈栓塞的概率，增加TIA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔17〕。Ang-Ⅱ是一種具有極強(qiáng)的縮血管作用的肽類物質(zhì)，可引發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈收縮及痙攣，導(dǎo)致相應(yīng)的腦組織血供受到影響而誘發(fā)TIA〔12〕。本研究提示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林序貫療法治療能夠有效預(yù)防斑塊性質(zhì)進(jìn)展，避免血管痙攣的發(fā)生〔18〕。

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