FENO在預(yù)測(cè)COPD患者對(duì)激素治療反應(yīng)中的作用

李天林 余薇 陳亮 李遠(yuǎn)鵬

[摘要] 目的 討論FeNO指標(biāo)對(duì)COPD患者糖皮質(zhì)激素治療方案選擇方面的具體指導(dǎo)意義。 方法 方便選取2015年3月—2018年3月在廈門長庚醫(yī)院住院和門診治療的緩解期COPD患者共計(jì)50例，將其隨機(jī)分成A、B兩組。A組首先給予口服潑尼松10 mg bid，共10 d，經(jīng)4周洗脫期后給予空白藥物。B組首先給予空白藥物，4周洗脫期后給予口服潑尼松10 mg bid，共10 d。分別于治療前、第1次用藥后及第2次用藥后的3 d內(nèi)檢測(cè)患者FeNO、FEV1，并進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)和SGRQ。以FeNO值為標(biāo)準(zhǔn)分層分析不同患者對(duì)口服潑尼松治療的反應(yīng)。 結(jié)果 兩組患者服用潑尼松后，6 min步行距離分別由（348±59）、（362±72）m增加至（425±48）和（407±91）m，F(xiàn)eNO值分別由（30±11）ppb和（28±12）ppb降低至（25±3）ppb和（25±9）ppb，SGRQ中癥狀評(píng)分分別由（42±3）分和（45±6）分降至（35±5）分和（41±6）分，活動(dòng)評(píng)分由（39±5）分和（38±3）分降至（32±7）分和（35±3）分，影響評(píng)分由（42±10）分和（35±8）分降至（38±8）分和（36±5）分，兩組患者各項(xiàng)評(píng)分均有明顯改善（P<0.05）。分層分析顯示，F(xiàn)eNO值≥30 ppb的患者，服用潑尼松后，F(xiàn)eNO由（35±6）ppb降低至（24±3）ppb，6 min步行距離由（368±79）m增加至（425±6）m，SGRQ中癥狀評(píng)分由（44±5）分降低至（35±4）分，活動(dòng)評(píng)分由（40±5）分降低至（39±6）分，影響評(píng)分由（46±6）分降低至（38±8）分，各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均有明顯改善（P<0.05）；而FeNO<30 ppb的患者，各項(xiàng)指標(biāo)同用藥前對(duì)比無明顯改善（P>0.05）。 結(jié)論 在治療開始前，首先測(cè)定患者FeNO值，并據(jù)其選擇治療方案，對(duì)FeNO值低的患者不進(jìn)行激素治療，可以避免或減少無效或效果較差的激素治療。

[關(guān)鍵詞] 慢阻肺；呼出氣一氧化氮；激素

[中圖分類號(hào)] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）11（b）-0004-04

Effect of FENO in Predicting the Reactions of COPD Patients to the Hormone Therapy

LI Tian-lin， YU Wei， CHEN Liang， LI Yuan-peng

Department of Respiration， Xiamen Changgeng Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen， Fujian Province， 361026 China

[Abstract] Objective To discuss the specific guidance significance of FENO in predicting the reactions of COPD patients to the hormone therapy. Methods 50 cases of COPD patients in the relief period in our hospital from March 2015 to March 2018 were convenient selected and randomly divided into two groups， the group A took the 10 mg bid prednisone orally for 10 days， and were given the blank drugs after 4-week washout period， while the group B used the blank drugs， and took the 10 mg bid prednisone orally for 10 days， and the FeNO、FEV1 of patients were tested before treatment， after the first medication and second medication， and the patients were for 6-min walking test and SGRQ， and the reactions of different patients to the oral administration of prednisone were analyzed according to the FeNO value. Results After oral administration of prednisone， the 6-min walking distance increased from （348±59）、（362±72）m to （425±48）m，（407±91） m， and the FeNO value decreased from （30±11） ppb， （28±12） ppb to （25±3） ppb， （25±9） ppb， and the symptom score in SGRQ decreased from （42±3） marks， （45±6）points to （35±5）points， （41±6）points， and the activity score decreased form （39±5）points， （38±3）pointsvs （32±7）points， （35±3）points， and the effect score decreased from （42±10） marks， （35±8） marks to （38±8）points，（36±5） marks， and various scores were obviously improved（P<0.05）， and the layer analysis showed that the FeNO value was ≥ 30ppb， after the administration of prednisone， the FeNO deceased from （35±6） ppb to （24±3） ppb， and the 6-min walking distance increased from （ 368±79） m to （425±6） m， and the symptom score in SGRQ decreased from （44±5） points to （35±4）points， and the activity score decreased from （40±5）points to（39±6）points， and the effect score decreased from （46±6）points vs （38±8）points， and various indexes were obviously improved compared with those before treatment（P<0.05）， and various indexes were not obviously improved compared with those before medication for patients whose FeNO < 30 ppb（P<0.05）. Conclusion We should firstly measure the FeNO value at the beginning of the treatment， and select the treatment plan， and for patients with low FeNO value， we should not conduct the hormone treatment， thus avoiding or reducing the hormone treatment without effect or with bad effect.

[Key words]Chronic obstructive pulmonary disease； Exhaled nitric oxide； Hormone

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的主要病理特征為不完全可逆的氣流受限，病情呈持續(xù)性進(jìn)行性發(fā)展，是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。該病對(duì)患者肺功能具有較強(qiáng)的破壞性，對(duì)生活質(zhì)量影響較大，使得該病成為疾病支出的一個(gè)大項(xiàng)。一項(xiàng)國際多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究（TORCH研究）顯示，聯(lián)合使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β-受體激動(dòng)劑（LABA）在減少COPD的發(fā)作次數(shù)、改善呼吸問卷評(píng)分（SGRQ）及肺功能上有顯著性意義，但長期ICS治療帶來的嚴(yán)重肺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，總體研究未顯示ICS治療的生存獲益[2]。一氧化氮可作為信使及調(diào)節(jié)因子等參與機(jī)體許多生理、病理過程，與氣道的炎癥程度有較好的相關(guān)性[3]。呼出氣一氧化氮（FeNO）可用于診斷和監(jiān)控很多呼吸道疾病，由于嗜酸細(xì)胞數(shù)量越多，F(xiàn)eNO的濃度越高，因此可以將其作為一種反應(yīng)氣道炎癥情況的生物標(biāo)志物。

該文通過對(duì)廈門長庚醫(yī)院2015年3月—2018年3月收治的50例緩解期COPD患者分組進(jìn)行口服潑尼松治療，監(jiān)測(cè)其用藥前后FeNO值與其他疾病相關(guān)指標(biāo)的變化情況，并根據(jù)FeNO值的高低對(duì)患者進(jìn)行分層分析，以研究FeNO值在指導(dǎo)COPD患者治療方案選擇方面的具體意義。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 一般資料 方便選取在廈門長庚醫(yī)院住院和門診治療的緩解期COPD患者共計(jì)50例，將其隨機(jī)分成兩組。首次使用潑尼松組（A組）共25例，其中男性患者22例；首次使用空白藥物組（B組）共25例，其中男性患者21例，兩組患者在數(shù)量、年齡、性別等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有入選患者的診斷均依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[4]，符合COPD緩解期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且兩組患者在病情嚴(yán)重情況方面也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥50歲；②既往吸煙史>200年支；③緩解期的定義：在過去6周時(shí)間內(nèi)，患者未因病情變化而改變藥物治療方案或者增加藥物劑量； ④該研究入選的病例提前均經(jīng)由倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽署了知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除患有上呼吸道感染、肺部感染及6周內(nèi)服用過相關(guān)藥物的患者；排除肺癌、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核和糖尿病患者；排除合并嚴(yán)重心血管疾病及肝、腎功能障礙的患者。

1.2 治療方法

試驗(yàn)開始時(shí)，首先對(duì)A組患者給予口服潑尼松（生產(chǎn)批號(hào)：180135）10 mg bid， B組患者給予空白藥物，10 d后停藥。停藥后，經(jīng)過4周的洗脫期進(jìn)行第二輪激素治療，即對(duì)B組患者給予口服潑尼松10 mg bid，對(duì)A組患者給予空白藥物，10 d后停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

于試驗(yàn)開始前、首次用藥后及洗脫再用藥后3 d內(nèi)分別對(duì)患者各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定并記錄，所有指標(biāo)的測(cè)定程序和標(biāo)準(zhǔn)均參考美國胸科協(xié)會(huì)的指南。指標(biāo)包含：FeNO值（使用鈉庫侖呼氣分析儀，sunvou-p100，以ppb為單位）、6 min步行距離及圣·喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷（SGRQ）（共有50道問題，主要涉及喘息、氣促等癥狀的發(fā)作頻率及程度，走動(dòng)、上樓梯、洗漱等是否能導(dǎo)致氣促或氣促引起的此類活動(dòng)受限，氣道疾病對(duì)患者適應(yīng)性行為、社會(huì)技能和心理狀態(tài)的影響三個(gè)方面）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該次實(shí)驗(yàn)采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）來表示實(shí)驗(yàn)中取得的各項(xiàng)計(jì)量資料，組內(nèi)數(shù)據(jù)前后對(duì)比分析所用的檢驗(yàn)方法為配對(duì)t檢驗(yàn)法；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩次用藥后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)與用藥前對(duì)比

兩組患者服用潑尼松后，各項(xiàng)指標(biāo)同用藥前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），服用空白藥物后，各項(xiàng)指標(biāo)同用藥前對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 分層分析

以FeNO值為標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行分層分析，選取A組用潑尼松前的患者與B組用空白藥物后的患者，以FeNO值為標(biāo)準(zhǔn)分為兩組：FeNO大于等于30 ppb的患者（共有21例，其中男性17例），F(xiàn)ENO小于30 ppb的患者（共有29例，其中男性26例）。FeNO≥（30）ppb的患者，服用潑尼松后，各項(xiàng)指標(biāo)同用藥前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；FeNO<30 ppb的患者，服用潑尼松后，各項(xiàng)指標(biāo)同用藥前對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具體結(jié)果見表2。

3 討論

激素是一種目前已被證實(shí)的效果較好的抗炎藥物之一，其在哮喘治療中的療效得到廣泛肯定，對(duì)于COPD患者來說，規(guī)范的激素治療可以降低其未來急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，極大改善患者生活質(zhì)量，是目前COPD治療中的一線用藥。有研究表明，對(duì)于哮喘‐慢阻肺重疊綜合征患者來說，吸入性糖皮質(zhì)激素可以有效延緩氣道重塑，改善患者內(nèi)皮細(xì)胞功能[5]。

慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）于2016年更新的COPD診療指南[6]中指出，使用吸入性糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療中度至極重度COPD患者，可以有效改善其呼吸系統(tǒng)癥狀，降低疾病對(duì)患者生活和心態(tài)的影響。但策略中同時(shí)指出，長期使用吸入性糖皮質(zhì)激素可能提高患者的肺炎發(fā)生率[7]。近期一項(xiàng)綜述研究結(jié)果顯示，使用FeNO監(jiān)測(cè)氣道炎癥具有較高的特異度和敏感度，并可輔助鑒別慢阻肺患者表型，指導(dǎo)治療并且評(píng)估預(yù)后[3]。

近期，來自江蘇省射陽縣人民醫(yī)院的王桂紅[8]對(duì)該院收治的42例急性加重期COPD患者進(jìn)行了臨床研究[9]，結(jié)果顯示：經(jīng)激素治療后，患者FeNO由（25.36±5.34）ppb降為（18.49±2.53）ppb，治療前后FeNO值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而由該實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，對(duì)處于COPD緩解期的患者來說，短時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療后 ：A組FeNO由（30±11）ppb降低至（25±3）ppb，B組FeNO由（28±12）ppb降低（25±9）ppb，兩組FeNO值均明顯改善（P<0.05）；A組6 min步行距離由（348±59）m變?yōu)椋?25±48）m，B組6 min步行距離由（362±72）m變?yōu)椋?07±91）m，兩組6 min步行距離均有明顯改善（P<0.05）；A組SGRQ中癥狀評(píng)分由（42±3）分降至（35±5）分，活動(dòng)評(píng)分由（39±5）分降至（32±7）分，影響評(píng)分由（42±10）分降至（38±8）分，B組SGRQ中癥狀評(píng)分由（45±6）分降低至（41±6）分，活動(dòng)評(píng)分由（38±3）分降低至（35±3）分，影響評(píng)分由（35±8）分降低至（36±5）分，兩組各項(xiàng)評(píng)分改善明顯（P<0.05）。這與王桂紅的研究所得出的結(jié)果相近。可見短時(shí)間口服潑尼松可以顯著改善患者身體狀況，提高其生存質(zhì)量。

但經(jīng)分層分析發(fā)現(xiàn)，只有一部分患者能從糖皮質(zhì)激素療法中獲得明顯療效。

分層分析結(jié)果顯示，患者進(jìn)行激素治療后療效的好與否，與其治療前的FeNO水平有關(guān)，患者治療前FeNO水平較高（≥30 ppb）者，經(jīng)激素治療后，F(xiàn)eNO由（35±6）ppb降低至（24±3）ppb，6 min步行距離由（368±79）m增加至（425±6）m，SGRQ中癥狀評(píng)分由（44±5）分降低至（35±4）分，活動(dòng)評(píng)分由（40±5）分降低至（39±6）分，影響評(píng)分由（46±6）分降低至（38±8）分，各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均改善顯著（P<0.05），可見FeNO≥30 ppb的患者對(duì)激素治療的反應(yīng)較好。而治療前FeNO水平較低（<30 ppb）的患者，經(jīng)激素治療后，F(xiàn)eNO由（23±7）ppb變?yōu)椋?0±3）ppb，6 min步行距離由（394±52）m變?yōu)椋?89±24）m，SGRQ中癥狀評(píng)分由（42±2）分變?yōu)椋?1±3）分，活動(dòng)評(píng)分由（36±3）分變?yōu)椋?1±5）分，影響評(píng)分由（41±9）分變?yōu)椋?8±4）分，各項(xiàng)指標(biāo)與用藥前相比無明顯改善（P>0.05）?？梢奆eNO<30 ppb的患者對(duì)激素治療的反應(yīng)較差，治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善并不明顯。這與發(fā)表在安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)上的的一項(xiàng)臨床研究所得的結(jié)果不謀而合。該研究將116例COPD患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，F(xiàn)ENO>50ppb激素治療組，治療前FeNO值（66.2±16.9）ppb，治療后FeNO值降為（34.19±9.1）ppb，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而同樣是激素治療FeNO<25ppb的患者，治療前FeNO為（16.0±5.4）ppb，治療后為（14.0±4.6）ppb，治療前后FeNO值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，依據(jù)FeNO檢測(cè)值指導(dǎo)慢阻肺急性加重患者的治療，可能避免不必要或是減少糖皮質(zhì)激素的使用[9]。

綜上所述，對(duì)于COPD患者來說，開始治療前，首先了解患者的FeNO水平很有必要，不僅有助于選擇出激素治療有效率較高者，提高治療有效率，還能減少無效或者效果較差的激素治療。對(duì)于FeNO值較低的患者，建議放棄糖皮質(zhì)激素，改用其他治療方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 宋燕燕，王祺東，彭磊.慢性阻塞性肺疾病患者血清及痰液炎性標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志，2017（15）：173-174.

[2] Calverley PM， Anderson JA， Celli B， et a1. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].NEJM，2007，356（8）：775-789.

[3] 周愛媛，周子靖，趙熠陽，等.呼出氣一氧化氮測(cè)定在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2017，40（5）：369-372.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[5] 張卓紅.吸入激素對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2016，45（8）：1040-1042.

[6] Global Strategy for Diagnosis， Management， and Prevention of COPD[R].Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD）， 2016. Available from： http：//www.goldcopd.org/.

[7] 陳亞紅.2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防的全球策略解讀[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2017，9（1）：37-47.

[8] 王桂紅.慢阻肺急性加重期患者治療前后FeNO水平變化情況的觀察分析[J].醫(yī)藥前沿，2017，7（31）：158-159.

[9] 陳潔，李秀.呼出氣一氧化氮測(cè)定在AECOPD患者中的意義[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，51（8）：1200-1203.

（收稿日期：2018-08-12）