非酒精性脂肪性肝病不伴糖尿病患者鐵負荷與病情的相關(guān)性研究 吳縣斌1* 蘇東星1*

梁藝 龐麗興 梁肖蘭 陸才金

[摘要] 目的 探討非糖尿病患者其鐵負荷水平與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的相關(guān)性。 方法 選取2016年1月～2017年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）募集的不伴糖尿病的NAFLD患者152例為觀察組；選取同期我院體檢健康者80名為對照組。記錄或檢測兩組一般資料、生化指標(biāo)、血清鐵蛋白（SF）、血清鐵（SI）、血清鐵調(diào)素（HEPC）水平，并通過氫質(zhì)子磁共振波譜測定肝臟脂肪含量（LFC）；分析鐵負荷指標(biāo)與其他指標(biāo)的關(guān)系。 結(jié)果 觀察組SF、SI明顯高于對照組，HEPC明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。校正年齡、性別后，SF、SI均與LFC呈正相關(guān)（r = 0.461，P < 0.001；r = 0.275，P = 0.001），HEPC與LFC呈顯著負相關(guān)（r = -0.479，P < 0.001）。SI升高是肝功能損傷的獨立危險因素（OR = 1.074，P < 0.05，95%CI：1.022～1.130）。SF、SI及HEPC與NAFLD活動度積分呈弱相關(guān)（r = 0.172，P = 0.036；r = 0.192，P = 0.019；r = -0.236，P = 0.004），但上述相關(guān)系數(shù)均較低，缺乏臨床實際意義。 結(jié)論 非糖尿病患者鐵負荷水平上升與LFC增加、肝功能損傷有關(guān)，但其與患者肝臟炎癥程度無明顯相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 非酒精性脂肪性肝??；鐵負荷；肝功能；鐵蛋白質(zhì)類

[中圖分類號] R575.5 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（a）-0097-05

近年來，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病率提升迅速，且呈低齡化發(fā)病趨勢，其發(fā)病與多種因素相關(guān)[1-3]。鐵主要以血清鐵蛋白（SF）的形式存儲。SF不僅是調(diào)節(jié)鐵代謝的重要媒介，也是一種急性期蛋白，可因炎性反應(yīng)而上升[4]。多項研究[5-6]發(fā)現(xiàn)NAFLD患者多存在SF升高，但SF升高與NAFLD病情發(fā)展程度的關(guān)系卻并不明確。部分報道認為鐵超載可加速肝脂肪變性[7]，亦有報道[8]提示SF對診斷肝臟纖維化價值有限。因此，本研究重點探討了中國成年非糖尿病患者鐵負荷與NAFLD的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年12月于廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）募集的152例成年NAFLD患者為觀察組；選取同期我院健康體檢者80名為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均知情并簽署同意書。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]確診為NAFLD；②自愿參與本研究，依從性高，能夠有效獲取各項觀察指標(biāo)；③年齡>18歲；④血壓正常，無高血壓史。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肝病患者；②伴糖尿病患者；③近期接受保肝降酶治療的患者；④近期輸血、應(yīng)用鐵劑或感染者；⑤其他明確的急慢性炎癥者。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡及性別與觀察組匹配；②身體健康，無慢性病史；③研究依從性高。對照組不另設(shè)排除標(biāo)準(zhǔn)。觀察組中男97例，女55例；年齡28～89歲，平均（58.38±13.59）歲，其中<40歲者14例，40～49歲者27例，>49～59歲者36例，>59～69歲者42例，>69歲者33例。對照組中男52名，女28名；年齡33～85歲，平均（57.28±11.59）歲，其中<40歲者5名，40～49歲者15名，>49～59歲者24名，>59～69歲者26名，>69歲者10名。兩組性別構(gòu)成、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測方法

1.2.1 一般資料 統(tǒng)計所有對象性別、年齡、病史、體重指數(shù)（BMI）、腰圍、血壓等。

1.2.2 生化指標(biāo) 所有對象禁食10 h以上，取晨起空腹靜脈血，以AU680全自動生化分析儀及配套生化試劑（美國Beckman Coulter ）檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測SF和、血清鐵調(diào)素（HEPC）水平，SF檢測試劑盒購自上海德波生物技術(shù)有限公司，HEPC檢測試劑盒購自美國R&D;。采用亞鐵嗪比色法檢測血清鐵（SI）水平，檢測試劑盒購自上海豐匯醫(yī)學(xué)科技有限公司。采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG）水平，檢測試劑盒購自北京普利萊基因技術(shù)有限公司。采用放射免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平，檢測試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所。采用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.2.3 觀察組肝臟脂肪含量 采用氫質(zhì)子磁共振波譜測量肝臟脂肪含量（LFC），LFC=脂肪峰下面積/（脂肪峰下面積+水峰下面積）×100%，該方案診斷脂肪肝切點為LFC≥5.56%[10]，主要檢測儀器為Propeller 1.5T HD MR掃描儀（美國GE）。

1.2.4 觀察組肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果 統(tǒng)計患者NAFLD活動度積分（NAS）[11]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（M）或四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；鐵負荷指標(biāo)與其他指標(biāo)的相關(guān)性采用雙變量相關(guān)性分析、偏相關(guān)分析及多重線性相關(guān)分析；肝功能損傷的影響因素采用Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各統(tǒng)計指標(biāo)比較

觀察組SF、SI、BMI、腰圍、收縮壓、FINS、HOMA-IR、TC、TG、GGT明顯高于對照組，HEPC、HDL-C明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 觀察組患者鐵負荷指標(biāo)與LFC相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析提示，SF、SI均與LFC呈正相關(guān)（r = 0.461，P < 0.001；r = 0.275，P =0.001），HEPC與LFC呈負相關(guān)（r = -0.479，P < 0.001）。分別以SF、SI及LFC為因變量，以BMI、腰圍、血壓、FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、LFC為自變量，矯正性別、年齡后，SF、SI及HEPC均仍與LFC呈明顯的線性相關(guān)（P < 0.05）。見表2～4。

2.3 觀察組患者鐵負荷指標(biāo)與肝功能損傷的關(guān)系

ALT、AST、GGT中任一項超標(biāo)均判定為肝功能損傷。152例患者中81例（53.29%）出現(xiàn)肝功能損傷，肝功能損傷患者SF、SI明顯高于肝功能正常患者，HEPC明顯低于肝功能正?；颊撸姳?。以是否伴肝功能損傷（是=1，否=0）為因變量，鐵負荷指標(biāo)為自變量（按連續(xù)變量賦值），矯正年齡、性別等其他觀察指標(biāo)，經(jīng)Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)SI、FINS是肝功能損傷的獨立危險因素（P < 0.05）。經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗，該回歸模型有較良好的擬合效能（χ2 = 7.444，P = 0.490），見表6。

2.4 觀察組患者鐵代謝指標(biāo)與肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果的相關(guān)性

病理檢測有13例患者NAS積分≥5分，18例NAS積分3～4分，其余90例NAS積分均<3分。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，SF、SI與NAS呈正相關(guān)（r = 0.261，P = 0.001；r = 0.289，P < 0.001），HEPC與NAS呈負相關(guān)（r = -0.286，P < 0.001）。矯正性別、年齡，行偏相關(guān)分析，SF、SI與NAS仍呈正相關(guān)（r = 0.172，P = 0.036；r = 0.192，P = 0.019），HEPC與NAS仍呈負相關(guān)（r = -0.236，P = 0.004），但相關(guān)系數(shù)普遍較低，其臨床意義可能較小。

3 討論

NAFLD近年來發(fā)病率呈上升趨勢，且有年輕化的趨勢[12]。目前尚未完全探明其發(fā)病機制，但已明確胰島素抵抗與其密不可分，兩者互為因果關(guān)系，相互作用誘發(fā)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激[13-18]。有報道指出胰島素抵抗與血清SF有關(guān)[19]。本研究雖未直接觀察到SF與HOMA-IR的相關(guān)性，但SF、HEPC均與FINS呈線性相關(guān)；同時劉志平等[20]直接觀察到SF是HOMA-IR的獨立危險因素。這均提示SF可能也與NAFLD的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。

本研究觀察組SF、SI明顯高于對照組，而HEPC明顯低于對照組，與歐強等[21]報道一致，提示NAFLD患者普遍存在鐵超載現(xiàn)象。鐵含量升高可啟動和催化Fenton型Haber-weiss反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。肝臟是鐵在人體的主要存儲器官，故鐵超載的主要損傷靶器官，過量的鐵可損傷肝細胞、加重脂肪肝。同時，受損的肝細胞中存儲的鐵又會釋放入血，導(dǎo)致SF進一步升高，加重鐵超載，形成惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者SF、SI均與LFC呈線性正相關(guān)，HEPC與LFC呈線性負相關(guān)，與張林杉等[22]針對2型糖尿病伴NAFLD的報道結(jié)論一致，提示鐵過載與肝臟脂肪沉積有關(guān)。肝臟脂肪沉積可直接導(dǎo)致肝功能損傷。本研究中SI是肝功能損傷的獨立危險因素，SF、HEPC被多元回歸分析排除，可能與各因素存在相互影響，從而導(dǎo)致SF、HEPC的影響作用被掩蓋有關(guān)。

有研究[23]發(fā)現(xiàn)SF與NAFLD患者肝臟病理組織學(xué)損傷及纖維化程度有關(guān)，但本研究并不支持此結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)SF、SI及HEPC僅與NAS呈較低的相關(guān)性，可能并不具備臨床實際意義。推測可能是因為SF等指標(biāo)反映的是機體的整體鐵負荷，但肝臟鐵其沉積的形式與NAFLD不同病理特征有關(guān)。報道[24-25]顯示，與肝細胞相比，網(wǎng)狀細胞內(nèi)的鐵沉積更容易導(dǎo)致炎癥及進展性纖維化，而SF等指標(biāo)難以特異性反映網(wǎng)狀細胞內(nèi)的鐵沉積，故與NAS的相關(guān)性較低。但亦有國內(nèi)報道[3]顯示，SF與NAFLD病理改變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這種差異可能與因納入樣本量不足所導(dǎo)致的偏倚有關(guān)，提示臨床需開展更大規(guī)模的對照研究，深入分析鐵負荷與NAFLD的相關(guān)性。

綜上所述，對不伴糖尿病的NAFLD患者，鐵負荷與肝臟脂肪沉積水平及肝臟功能損傷程度密切相關(guān)，提示限制鐵攝入量可能有助于改善脂肪肝?；颊哞F負荷與NAS評分無關(guān)，提示鐵負荷與患者肝臟炎性反應(yīng)程度無關(guān)，但該結(jié)論需要進一步論證。

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（收稿時間：2018-03-26 本文編輯：王 蕾）