抗膽堿能藥物與苯二氮類(lèi)藥物治療阿立哌唑所致靜坐不能的療效比較

張智雯 申變紅 湯劍平 江長(zhǎng)旺 朱春燕 陶云海

[摘要] 目的 探討抗膽堿能藥物與苯二氮類(lèi)藥物在治療阿立哌唑所致靜坐不能的療效對(duì)比。 方法 研究選取2014年6月～2017年6月在我院接受治療的66例使用阿立哌唑治療后出現(xiàn)靜坐不能的精神分裂癥患者，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。觀察組患者予抗膽堿能藥物（苯海索片4～6 mg/d），對(duì)照組患者予苯二氮類(lèi)藥物（勞拉西泮片 1.5～6 mg/d；氯硝西泮片1～4 mg/d；阿普唑侖片0.4～2.4 mg/d）對(duì)癥治療7 d，觀察兩組藥物治療前與治療后4 d、治療后7 d巴恩斯靜坐不能量表（BARS）總體臨床評(píng)價(jià)分的變化，比較兩組藥物臨床療效。 結(jié)果 抗膽堿能藥物與苯二氮類(lèi)藥物在治療阿立哌唑所致靜坐不能的療效上有顯著差異（χ2=18.002，P<0.05）。兩組藥物在治療后第4天、第7天評(píng)分均有下降，但治療后第7天觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 抗膽堿能藥物在治療阿立哌唑所致靜坐不能的療效方面顯著優(yōu)于苯二氮類(lèi)藥物。

[關(guān)鍵詞] 阿立哌唑；靜坐不能；抗膽堿能；苯二氮類(lèi)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）29-0119-03

Efficacy comparison of anticholinergic drugs and benzodiazepines in the treatment of akathisia caused by aripiprazole

ZHANG Zhiwen SHEN Bianhong TANG Jianping JIANG Changwang ZHU Chunyan TAO Yunhai

Mental Health Center， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of anticholinergic drugs and benzodiazepines in the treatment of akathisia caused by aripiprazole. Methods 66 patients with schizophrenia who had akathisia caused by aripiprazole after treatment from June 2014 to June 2017 were randomly divided into observation group and control group. Patients in the observation group received anticholinergic drugs（Benhexa tablets 4-6 mg/day）， and patients in the control group received benzodiazepines（Lauracil tablets 1.5-6 mg/day； clonazepam tablets 1-4 mg/day； Alprazolam tablets 0.4-2.4 mg/day） symptomatic treatment for 7 days. The changes in the scores of Barnes akathisia rating scale（BARS） before and after 4 days of treatment and at 7 days after treatment were observed. The clinical efficacy of the two groups of drugs was compared. Results There was a significant difference in the efficacy of anticholinergic drugs and benzodiazepines in the treatment of akathisia caused by aripiprazole（χ2=18.002， P<0.05）. The scores of the two groups of drugs decreased on the 4th and 7th day after treatment， but the scores of observation group was significantly lower than those of the control group on the 7th day after treatment（P<0.05）. Conclusion Anticholinergic drugs are superior to benzodiazepines in the treatment efficacy of aripiprazole-induced akathisia.

[Key words] Aripiprazole； Akathisia； Anticholinergic； Benzodiazepines

阿立哌唑作為新型抗精神病藥物于2002年通過(guò)了美國(guó)FDA審查，被譽(yù)為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”，研究顯示其在精神分裂癥[1，2]、雙相情感障礙[3，4]等治療中有良好效果，并在強(qiáng)迫性障礙[5，6]的治療中也有一定的作用。因其具有不增加血漿催乳素水平、對(duì)嗜睡和體重影響很小等優(yōu)勢(shì)[7，8]，故而得到廣泛應(yīng)用，但在阿立哌唑使用中靜坐不能常?？梢钥吹絒9-11]。因其不能特征化的內(nèi)在躁動(dòng)很有可能發(fā)展為自殺意念和行為[12]，故而需重視處理。本文對(duì)阿立哌唑所致靜坐不能的兩種處理進(jìn)行比較討論。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院2014年6月～2017年6月年齡在15～60歲單用阿立哌唑（上海中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041506，規(guī)格：5 mg×14片）治療的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）治療過(guò)程中出現(xiàn)靜坐不能表現(xiàn)，以巴恩斯靜坐不能量表（BARS）進(jìn)行評(píng)分，其總體臨床評(píng)價(jià)評(píng)分至少在2分以上者；（3）服用阿立哌唑之前無(wú)焦慮、緊張以及精神病性癥狀引起的坐立不安表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者；（2）2周以內(nèi)使用過(guò)其他抗精神病藥物，5-羥色胺再攝取抑制劑以及丁螺環(huán)酮、抗嘔劑，手術(shù)前鎮(zhèn)靜劑，鈣離子通道阻斷劑，抗眩暈藥物等可能引起靜坐不能者；（3）6個(gè)月以內(nèi)有精神活性物質(zhì)使用史。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組：觀察組（抗膽堿能藥物）、對(duì)照組（苯二氮類(lèi)藥物），分別給予抗膽堿能藥物：鹽酸苯海索和苯二氮類(lèi)藥物：勞拉西泮、氯硝西泮、阿普唑侖對(duì)癥治療。其中觀察組共35例，男11例，女24例，平均年齡（24.71±7.18）歲；對(duì)照組共31例，男10例，女21例，平均年齡（24.84±8.80）歲，兩組患者的性別、年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

（1）抗膽堿能藥物組（觀察組）：給予苯海索片（天津力生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020224，規(guī)格：2 mg×100片）4～6 mg/d，治療時(shí)間1周。（2）苯二氮類(lèi)藥物組（對(duì)照組）：給予勞拉西泮片（泰國(guó)大西洋制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H2009 0002，規(guī)格：0.5 mg×20片）1.5～6 mg/d或氯硝西泮片（江蘇恩華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930004，規(guī)格：2 mg×20片）1～4 mg/d或阿普唑侖片（北京益民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020890，規(guī)格：0.4 mg×20片）0.4～2.4 mg/d，治療時(shí)間1周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 選用工具 巴恩斯靜坐不能量表（Barnes Akathisia Rating Scale）[13，14]。該量表于1989年由Barnes制定，主要用于評(píng)價(jià)抗精神病藥物所致靜坐不能。該量表已在全球范圍內(nèi)被廣泛地用于臨床研究。量表共有5個(gè)項(xiàng)目，分為評(píng)分指導(dǎo)、客觀項(xiàng)目（客觀）、主觀項(xiàng)目（主觀知覺(jué)、主觀痛苦）和總體評(píng)價(jià)（總體臨床評(píng)價(jià)）。客觀項(xiàng)目和主觀項(xiàng)目評(píng)分為0～3分4級(jí)評(píng)分，總體評(píng)價(jià)為0～5分的6級(jí)評(píng)分。BARS用于評(píng)定抗精神病藥物所致靜坐不能。量表的信度和效度較好。4個(gè)項(xiàng)目的評(píng)定一致性Cohens X值為0.738～0.955.

1.3.2 治療效果評(píng)價(jià) 在治療前、治療后的第4天、第7天分別以巴恩斯靜坐不能量表進(jìn)行評(píng)分，并進(jìn)行相關(guān)體格檢查。操作上定義：以巴恩斯靜坐不能量表中的總體臨床評(píng)價(jià)總分至少減少2分為有效，有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用軟件SPSS22.0展開(kāi)整理與分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 系數(shù)相關(guān)性分析數(shù)據(jù)相關(guān)性。若P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用重復(fù)測(cè)量方差分析，探討時(shí)間因素和組間因素（抗膽堿能藥物組vs苯二氮類(lèi)藥物組）的主效應(yīng)及其交互效應(yīng)，若P<0.001表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效評(píng)定分析

治療7 d后觀察組治療總有效率為88.57%，而對(duì)照組治療總有效率為38.71%，兩組患者治療效果有顯著差異（χ2=18.002，P<0.05）?？鼓憠A能藥物在治療阿立哌唑所致靜坐不能的療效顯著優(yōu)于苯二氮類(lèi)藥物。

2.2 兩組靜坐不能的總體臨床評(píng)價(jià)比較

兩組患者總體臨床評(píng)價(jià)治療前無(wú)顯著差異（P0>0.05），治療后第4天兩組評(píng)分均有下降，但無(wú)顯著性差異（P4=0.148），治療后第7天兩組評(píng)分均下降，但觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P7<0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)顯示抗膽堿能藥物較苯二氮類(lèi)藥物在治療阿立哌唑所致靜坐不能的療效更優(yōu)。既往研究顯示無(wú)論是抗膽堿能藥物[15-20]還是苯二氮類(lèi)藥物[21]在治療靜坐不能時(shí)可能有效，但證據(jù)均不足，且苯二氮類(lèi)藥物治療靜坐不能的療效并不像抗焦慮治療的效果那么好[21]。目前對(duì)靜坐不能的病理生理認(rèn)識(shí)還不完全。有研究認(rèn)為，藥源性靜坐不能與多巴胺能/類(lèi)膽堿能和多巴胺/羥胺系統(tǒng)失衡有關(guān)[22]，另外有觀點(diǎn)認(rèn)為，藍(lán)斑的過(guò)度刺激，去甲腎上腺素的大量增加，伏核間核與鞘的不匹配引起煩躁情緒[23，24]。阿立哌唑作為D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，為5-HT2A受體拮抗劑[7]，理論上出現(xiàn)靜坐不能的概率很小。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其不完全一致。在不寧腿綜合征研究中發(fā)現(xiàn)了一些靜坐不能的線索，多潘立酮作為一種不能透過(guò)血腦屏障的多巴胺受體拮抗劑會(huì)導(dǎo)致帕金森病的不寧腿綜合征加重惡化[25]。這意味著可能涉及到周?chē)亩喟桶纺芤蛩?。有觀點(diǎn)認(rèn)為不寧腿綜合征和靜坐不能基于同一病理生理學(xué)[24]。這就意味著，靜坐不能的機(jī)制的探索也可以從周?chē)喟桶纺芤蛩刂袑ふ摇Ｇ椅覀冎?，抗膽堿能藥物會(huì)減弱多潘立酮的作用，從側(cè)面可以推測(cè)抗膽堿能藥物對(duì)治療阿立哌唑所致的靜坐不能有效的可能機(jī)制，但這需要做進(jìn)一步的研究。

其次，雖然本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抗膽堿能藥物更為有效，但不否定苯二氮類(lèi)藥物在治療靜坐不能方面的療效。藥源性靜坐不能的機(jī)制可能多種多樣，不同藥物涉及的受體不同，可能對(duì)癥處理的結(jié)果也不相同，這也是為何既往研究中無(wú)法確定某個(gè)單一藥物作為唯一選用藥物。本文中未對(duì)兩者不良反應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估，但根據(jù)既往研究抗膽堿能藥物使用中對(duì)認(rèn)知方面損害較大[26]，現(xiàn)階段研究提示還有更多的選擇，例如：β-受體阻滯劑，阻斷由于藍(lán)斑的過(guò)度刺激導(dǎo)致的增多的去甲腎上腺素[23，24]，首選藥物：普萘洛爾；5-HT部分激動(dòng)劑與拮抗劑，阻斷了5-HT2受體，從而減弱D2受體的阻斷，首選推薦藥物：小劑量米氮平[27]。D2激動(dòng)劑，曾有病例報(bào)道一名阿立哌唑引起靜坐不能的患者在使用羅匹尼羅后癥狀改善[28]。我們可以研究比較以上各種藥物對(duì)治療不同藥物所致靜坐不能的療效。進(jìn)一步探索藥源性靜坐不能的機(jī)制以及更加合理的選用藥物對(duì)癥處理，以達(dá)到用藥安全。

總之，目前在阿立哌唑使用過(guò)程中出現(xiàn)靜坐不能，我們可以優(yōu)先選用抗膽堿能藥物藥物治療，在之后的研究中會(huì)進(jìn)一步對(duì)治療的安全性作進(jìn)一步分析。且雖然本實(shí)驗(yàn)無(wú)法明確解釋阿立哌唑所致靜坐不能的機(jī)制以及抗膽堿能藥物治療更為有效的原因，但為我們進(jìn)一步研究開(kāi)拓了思路。

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（收稿日期：2018-04-24）