SGLT-2I治療2型糖尿病效果的Meta分析

江芳芳，寧紅紅，鄒藝，張海橋，秦淑蘭

(南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330008)

2型糖尿病是一種以血糖升高為特征的代謝性疾病。2015年國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患病率達(dá)9%[1]。我國糖尿病病人數(shù)已居世界首位，糖尿病患者生活質(zhì)量普遍低于普通人，糖尿病對人類健康危害性極大，致殘、致死率均高[2-4]。目前，2型糖尿病主要采取的降糖藥物治療包括磺脲類、非磺脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素、DPP-Ⅳ抑制劑以及GLP-1等[5]。近年來學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腎糖閾升高可導(dǎo)致腎臟葡萄糖重吸收增加，引起血糖升高[6]。SGLT-2I作為一種新型降糖藥已應(yīng)用于臨床，其通過抑制鈉-葡糖糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降低腎糖域閾進(jìn)而達(dá)到降糖的目的[7，8]。目前國內(nèi)缺乏針對SGLT-2I治療2型糖尿病療效的綜合分析資料。因此，我們應(yīng)用Meta分析（Meta-analysis）對 SGLT-2I治療 2型糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，目的是為臨床應(yīng)用SGLT-2I提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴隨機(jī)、雙盲對照研究；⑵研究對象均為明確診斷的血糖控制不佳的2型糖尿病患者，且試驗(yàn)前未使用過降糖藥，或者使用其他降糖藥總周期不超過1個月，并且連續(xù)使用不超過3d；⑶隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)包括SGLT-2I組及安慰劑組。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴入選研究為非隨機(jī)雙盲對照研究；⑵研究對象在納入研究前后接受過其他降糖藥的治療，且這種治療方式應(yīng)用時間長，可能影響本次研究的結(jié)果；⑶研究語種非英文。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 通過對 Pubmed，EMBASE，Cochrane，and Science Citation Index Expanded 等數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，所有文獻(xiàn)發(fā)表的時間不限。英文檢索詞為SGLT2 inhibitor OR Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor OR dapagliflozin OR canagliflozin OR empagliflozin OR ipragliflozin OR luseogliflozin OR tofogliflozin AND randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly trial。

1.2.2 數(shù)據(jù)的提取 由2名研究者獨(dú)立檢索并閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，提取出入選文獻(xiàn)，當(dāng)意見不同時再一起進(jìn)行討論。提取的資料包括文獻(xiàn)究名稱、發(fā)表年份、患者年齡、性別、例數(shù)、用藥類型、用藥劑量、用藥前后空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、體重、血壓的變化等。應(yīng)用Jadad評分對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。詳見文獻(xiàn)篩選流程圖（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Meta分析專用軟件RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。按照Meta分析的要求整理、核對數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，對用藥前后糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖、血壓以及體重的變化進(jìn)行Meta分析。如果試驗(yàn)結(jié)果無異質(zhì)性 （P＞0.05），選擇固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終本研究總共納入7篇文獻(xiàn)。7篇文獻(xiàn)的基本資料及相關(guān)數(shù)據(jù)詳見表1-3。

2.2 SGLT-2I對血糖的影響 6篇文獻(xiàn)報道了SGLT-2I對糖化血紅蛋白的影響，其中SGLT-2I組 397 例，對照組 406 例，因異質(zhì)性顯著（df＝5；P＜0.00001），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖2可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者糖化血紅蛋白（WMD＝-0.62，95%置信區(qū)間為-0.8～-0.44；P＜0.00001）。 4 篇文獻(xiàn)報道了空腹血糖的變化，其中SGLT-2I組320例，對照組328例，因異質(zhì)性顯著（df＝3；P＜0.00001），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖3可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者空腹血糖（WMD＝-1.51，95%置信區(qū)間為-2.02～-1.01；P＜0.00001）。 3 篇文獻(xiàn)描述了餐后血糖的變化，其中SGLT-2I組223例，對照組 215 例，因異質(zhì)性低（df＝2；P=0.30），選用固定效應(yīng)模型，由圖4可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者餐后血糖 （WMD＝-2.95，95%置信區(qū)間為-3.42～-2.48；P＜0.00001）。

表1 入選研究的基本資料

表2 納入研究的數(shù)據(jù)總結(jié)表a

表3 納入研究的數(shù)據(jù)總結(jié)表b

2.3 SGLT-2I對血壓的影響 5篇文獻(xiàn)共同描述了收縮壓及舒張壓的改變，其中SGLT-2I組578例，對照組 578 例。 因異質(zhì)性顯著（df＝4；P＜0.00001），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖5和6可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者收縮壓（WMD＝-0.62，95%置信區(qū)間為-0.8～-0.44；P＜0.00001)及舒張壓（WMD＝-1.93，95%置信區(qū)間為-2.26～-1.59；P＜0.00001）。

圖2 描述糖化血紅蛋白改變的森林圖

圖3 描述空腹血糖改變的森林圖

圖4 描述餐后血糖改變的森林圖

圖5 描述收縮壓改變的森林圖

圖6 描述舒張壓改變的森林圖

圖7 描述體重改變的森林圖

2.4 SGLT-2I對體重的影響 5篇文獻(xiàn)描述了體重的變化，其中SGLT-2I組366例，對照組378例，因異質(zhì)性顯著（df＝4；P=0.01），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖7可看出，SGLT-2I組與對照組相比可以顯著減低糖尿病患者體重（WMD＝-1.54，95%置信區(qū)間為-2.00～-1.09；P＜0.00001）。

2.5 異質(zhì)性分析 Meta分析的異質(zhì)性一部分來源于原始文獻(xiàn)質(zhì)量的異質(zhì)性。本文所納入的研究均為隨機(jī)雙盲研究，由表2可看出，仍然存在兩篇低質(zhì)量研究。本研究納入的原始文獻(xiàn)試驗(yàn)組所用SGLT-2I的種類各有不同，研究對象來自不同的國家。加上所納入的研究中，空腹血糖及餐后血糖文獻(xiàn)中所用單位不同 （Yutaka M 2014、Linong N 2014、Ferrannini J 2010 使用 mg/ml，而 C.J.Bailey 2012使用mmol/l，雖然我們進(jìn)行了單位轉(zhuǎn)換），所使用測量試劑有所差異。另一個來源是納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性。本研究納入的原始文獻(xiàn)數(shù)量少，限制了我們使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。因此我們認(rèn)為本文異質(zhì)性可能來自發(fā)表偏倚及文獻(xiàn)質(zhì)量、研究的干預(yù)措施及研究對象、結(jié)局測量上的差異。

2.6 敏感性分析 比較兩種或多種不同設(shè)計(jì)對相同問題進(jìn)行的mata分析是否會得出不同結(jié)論，稱為敏感性分析。本研究納入3篇文獻(xiàn)（Tikkanen M 2015、Sykes AP 2015、Yutaka M 2014），分別使用的藥物為艾格列凈、瑞格列凈、魯格列凈。我們將這3篇文獻(xiàn)從中剔除，剩余使用藥物為達(dá)格列凈，結(jié)果如表4所示，血糖、血壓及體重的變化與剔除前相同，與對照組相比，治療組顯著性降低2型糖尿病患者血糖、血壓及體重。敏感性分析的另一種方法是用不同的統(tǒng)計(jì)模型對各研究進(jìn)行Meta分析，我們采用不同的效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果仍表明，與對照組相比，治療組能顯著改善患者血糖、體重及血壓。說明本研究具有一定的可靠性。

表4 敏感性分析：剔除3篇不使用達(dá)格列凈為實(shí)驗(yàn)組的文獻(xiàn)所得Meta分析結(jié)果

3 討論

SGLT-2是一種低親和力、高容量的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖再吸收[9]。SGLT-2I是一種新型的口服降糖藥，其通過抑制SGLT-2降低腎糖閾，促進(jìn)尿糖的排出，從而降低血糖[10]。由于SGLT-2I作用的靶器官是腎臟，其降糖作用不依賴胰島細(xì)胞，可能作為治療2型糖尿病的一種替代或補(bǔ)充方法。歐美及日本等國家已進(jìn)行大量臨床研究[11]，包括單獨(dú)用藥及聯(lián)合其他降糖藥，結(jié)果均顯示，SGLT-2I在降糖方面具有很好的療效。另外，它在降低血糖及糖化血紅蛋白的同時還能減輕體重、降低血壓[12，13]。

本文采用Meta分析方法，對SGLT-2I治療2型糖尿病的效果進(jìn)行了較為全面的分析。本研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2I組與安慰劑組相比顯著性降低2型糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白。這與Iemitsu K等[14]和Yale JF等[15]的研究結(jié)果一致。首先，SGLT-2I通過作用于腎臟排出過多的糖來達(dá)到降低血糖的作用，且不促使胰島細(xì)胞分泌胰島素[16]，因此患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險小。其次，SGLT-2I的降糖作用可能還與SGLT-2I降低體重相關(guān)[17]，患者體重指數(shù)越高，降糖效果越顯著[18]。部分學(xué)者認(rèn)為，由于SGLT-2I不受胰島素抵抗及胰島Beta細(xì)胞功能的影響，在腎功能良好的情況下，SGLT-2I可用于短病程及長病程的2型糖尿病患者[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2I組與安慰劑組相比可以顯著性降低2型糖尿病患者體重。我們的結(jié)果與Plosker GL等[20]和Jan Bolinder等[21]研究結(jié)果一致。其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：⑴SGLT-2I通過增加尿糖排除，從而增加熱量的凈損失[22]；⑵SGLT-2I引起的能量丟失可導(dǎo)致身體脂肪的減少；⑶早期體重的下降與尿糖增加引起的滲透性利尿有關(guān)。

我們的研究還提示，SGLT-2I降低體重的同時還能降低血壓[23]。然而目前對SGLT-2I降低血壓的機(jī)制尚不明確。有研究表明，SGLT-2I降低血壓可能是體重減低、尿鈉增加和滲透性利尿的累積效應(yīng)[24]。另有研究顯示其可能與尿糖增加引起能量的損失有關(guān)[25]。

當(dāng)然，本研究還存在一些缺陷：⑴為了直接觀察SGLT-2I對2型糖尿病的療效，我們排除了其他藥物的影響，正因如此，本研究納入的原始文獻(xiàn)數(shù)量少，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步證實(shí)。⑵由于Meta分析固有的局限易產(chǎn)生發(fā)表偏倚。本研究納入的原始文獻(xiàn)數(shù)量少，限制了我們使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。⑶本研究所納入文獻(xiàn)異質(zhì)性高，由于納入研究的干預(yù)措施及研究對象的差異，對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，SGLT-2I可以顯著性降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白、空腹血糖以及餐后血糖，同時可以顯著性降低2型糖尿病患者血壓及體重。