替格瑞洛應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征合并糖尿病患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后療效與安全性的Meta分析

趙 倩，凌宏威，應(yīng)長江，孫 娟，李樹法徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇徐州 006；臨沂市第三人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東臨沂7603

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是影響人類健康的常見心血管系統(tǒng)疾病之一。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為治療ACS的重要手段[1]。但PCI術(shù)后患者仍可發(fā)生支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死等不良心血管事件。有研究顯示，合并糖尿病(diabetes mellitus，DM)的ACS患者PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生率較單純ACS患者更高，這可能與高血糖會增加血小板的黏附性和聚集性有關(guān)[2]。目前，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是PCI術(shù)后的常規(guī)抗血小板治療方案。但有研究表明合并DM的ACS患者發(fā)生氯吡格雷抵抗事件較多，從而影響其抗血小板療效[3]。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，與氯吡格雷相比其起效更快且作用穩(wěn)定，可高效地抑制血小板聚集[4]。但替格瑞洛在ACS合并DM患者PCI術(shù)后抗血小板療效及安全性方面是否優(yōu)于氯吡格雷尚無統(tǒng)一定論。為此，本文對既往在ACS合并DM患者PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷的療效及安全性的對照試驗研究文獻進行Meta分析，期望為臨床實踐治療方案選擇提供一定的參考。

資料和方法

1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)，中文檢索詞：急性冠狀動脈綜合征、介入治療、替格瑞洛、氯吡格雷、糖尿??；英文檢索詞：acute coronary syndrome、percutaneous coronary intervention、ticagrelor、clopidogrel、diabetes mellitus。并輔以人工檢索。起始檢索時間不限，截止2018年6月12日。

2 文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)納入文獻類型為關(guān)于替格瑞洛與氯吡格雷在ACS合并DM患者PCI術(shù)后療效與安全性比較的臨床對照研究，無語種限制；2)實驗組口服替格瑞洛，對照組口服氯吡格雷，兩組均輔以阿司匹林口服治療；3)療效指標(biāo)：主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率。安全性指標(biāo)：出血、呼吸困難發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)綜述、個案報道、會議紀(jì)要、專家評論、講座；2)未設(shè)立對照的文獻；3)試驗數(shù)據(jù)不完整或不能獲取全文的文獻；4)重復(fù)發(fā)表的文獻。

3 文獻篩選和資料提取 文獻的篩選由2名研究者獨立依據(jù)先前制訂的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)完成并交叉核對結(jié)果，若遇不一致則一起討論解決或由第三方協(xié)助解決。對檢出的研究提取內(nèi)容：第一作者姓名、發(fā)表年份、文獻來源、觀察指標(biāo)等。

4 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻進行質(zhì)量評價：1)隨機分配方法的選擇；2)隱匿分組的實施；3)選擇性的結(jié)果報告(包括失訪人數(shù)或原因)；4)盲法(患者，研究人員及研究結(jié)果評價者)；5)基線資料的可比性(包括結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整)。完全滿足以上5項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則該研究發(fā)生偏倚的可能性最小(A級)；若部分滿足質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)，則該研究發(fā)生偏倚的可能性為中度(B級)；若有≥1條完全不滿足質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)，則該研究發(fā)生偏倚的可能性為高度(C級)。

5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Stata12.0統(tǒng)計軟件。使用I2統(tǒng)計量和Q檢驗評價納入研究的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)為I2=50%或Q檢驗P=0.10，若納入研究的異質(zhì)性可以接受(P＞0.1和I2＜50%)，使用固定效應(yīng)模型作Meta分析；若納入研究的異質(zhì)性不可以接受(P≤0.1或50%≤I2＜70%)，使用隨機效應(yīng)模型作Meta分析。研究的效應(yīng)量采用OR及95%CI。繪制森林圖合并數(shù)據(jù)，所有的研究結(jié)果均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用敏感性分析進行結(jié)果穩(wěn)定性檢驗，評估發(fā)表偏倚使用Egger檢驗(P＜0.1說明有發(fā)表偏倚)，若存在偏倚則采用剪補法對合并效應(yīng)量進行校正。

結(jié) 果

1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 從相關(guān)數(shù)據(jù)庫初步檢索到相關(guān)文獻379篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入15個研究[5-19]，共納入患者2 231例(實驗組1 111例，對照組1 120例)。所納入的15個研究中，10項為隨機對照研究，5項為回顧性研究，11篇文獻報告了ACS合并DM患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生率，9篇文獻報告了ACS合并DM患者PCI術(shù)后心肌梗死發(fā)生率，12篇文獻報告了ACS合并DM患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，15篇文獻報告了ACS合并DM患者PCI術(shù)后出血事件發(fā)生率，10篇文獻報告了ACS合并DM患者PCI術(shù)后呼吸困難事件發(fā)生率。質(zhì)量評價大多處于B級。納入文獻基本特征及其質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2 MACE發(fā)生率比較 11項研究報道了MACE發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗表明異質(zhì)性可忽略(P=0.393，I2=5.3%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組MACE發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異 (OR=0.40，95% CI：0.29 ～ 0.53，P=0.000)(表 2、圖 1)。

3 心肌梗死發(fā)生率比較 9項研究報道了心肌梗死發(fā)生率，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.992，I2=0.0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組心肌梗死發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.53，95% CI：0.30 ～0.95，P=0.034)(表 3、圖 2)。

4 支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率比較 12項研究報道了支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，各研究數(shù)據(jù)間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.999，I2=0.0%)，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異 (OR=0.30，95% CI：0.16 ～ 0.56，P=0.000)(表 4、圖3)。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價Tab. 1 Characteristics and quality evaluation of included studies

5 出血發(fā)生率比較 15項研究報道了出血發(fā)生率，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.468，I2=0.0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異 (OR=1.23，95% CI：0.88 ～ 1.72，P=0.227)(表5、圖 4)。

6 呼吸困難發(fā)生率比較 10項研究報道了呼吸困難發(fā)生率，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.824，I2=0.0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者呼吸困難發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=4.20，95% CI：2.39 ～7.38，P=0.000)(表 6、圖 5)。

表2 ACS合并DM患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生率的基本信息Tab. 2 Basic information of incidence of major adverse cardiac events after treatment with percutaneous coronary intervention

7 敏感性分析和發(fā)表偏倚 通過敏感性分析來對納入文獻依次逐個剔除，結(jié)果顯示剔除前后，各臨床數(shù)據(jù)合并值未發(fā)生明顯變化。以支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率比較的敏感性分析圖為例(圖6)，Meta分析結(jié)果較為可靠。Egger檢驗結(jié)果表明，支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率(P=0.104)、出血發(fā)生率(P=0.513)、呼吸困難發(fā)生率(P=0.504)不存在明顯的發(fā)表偏倚。但MACE發(fā)生率(P=0.015)及心肌梗死發(fā)生率(P=0.007)存在發(fā)表偏倚，故采用剪補法分別對MACE發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率納入的文獻進行矯正，以去除發(fā)表偏倚對合并結(jié)果的影響，結(jié)果顯示剪補前后研究結(jié)果相同，表明合并效應(yīng)量結(jié)果是可靠的。

表3 ACS合并DM患者PCI術(shù)后心肌梗死發(fā)生率的基本信息Tab. 3 Basic information of incidence of myocardial infarction after treatment with percutaneous coronary intervention

表4 ACS合并DM患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率的基本信息Tab. 4 Basic information of incidence of stent thrombosis after treatment with percutaneous coronary intervention

表5 ACS合并DM患者PCI術(shù)后出血發(fā)生率的基本信息Tab. 5 Basic information of incidence of bleeding events after treatment with percutaneous coronary intervention

表6 ACS合并DM患者PCI術(shù)后呼吸困難發(fā)生率的基本信息Tab. 6 Basic information of the incidence of dyspnea events after treatment with percutaneous coronary intervention

討 論

圖1 ACS合并DM患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生率森林圖Fig. 1 Forest plot of incidence of major adverse cardiac events after treatment with percutaneous coronary intervention

圖2 ACS合并DM患者PCI術(shù)后心肌梗死發(fā)生率森林圖Fig. 2 Forest plot of incidence of myocardial infarction after treatment with percutaneous coronary intervention

圖3 ACS合并DM患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率森林圖Fig. 3 Forest plot of incidence of stent thrombosis after treatment with percutaneous coronary intervention

圖4 ACS合并DM患者PCI術(shù)后出血發(fā)生率森林圖Fig. 4 Forest plot of incidence of bleeding events after treatment with percutaneous coronary intervention

圖5 ACS合并DM患者PCI術(shù)后呼吸困難發(fā)生率森林圖Fig. 5 Forest plot of incidence of dyspnea events after treatment with percutaneous coronary intervention

圖6 支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率比較的敏感性分析圖Fig. 6 Sensitivity analysis of comparison of incidences of major adverse cardiac events

PCI目前是ACS臨床治療的最主要方案之一，但術(shù)后仍存在不良心血管事件及并發(fā)癥的風(fēng)險[20]，如支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死等，其中血小板的聚集、活化在血栓形成的數(shù)個環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。目前氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療作為PCI術(shù)后的常規(guī)治療方案可有效減少心血管缺血事件的發(fā)生[21]。但氯吡格雷須經(jīng)肝代謝發(fā)揮生物活性，部分患者在治療后仍出現(xiàn)較高的血小板聚集率，有研究認為是患者對氯吡格雷的藥效產(chǎn)生抵抗所致，導(dǎo)致患者病情控制欠佳，出現(xiàn)主要不良心血管事件，尤其是亞急性與晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生[22-23]。產(chǎn)生氯吡格雷抵抗的原因是多方面的，其中DM是ACS患者血小板活化的獨立危險因素[24]。DM可致患者體內(nèi)血管內(nèi)皮功能、凝血及纖溶路徑產(chǎn)生異常，進而造成PCI治療后殘余血小板反應(yīng)性增高，主要表現(xiàn)為血小板的活性以及聚集性增強[25]。此外，高血糖可引起血小板表面P選擇素表達增強[26]，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，而PKC能使血小板表面蛋白發(fā)生糖化并抑制細胞膜的表面流動性，從而提高了血小板黏附性[27]。因此，如何減少DM患者PCI術(shù)后的抗血小板藥物抵抗事件、控制血小板高反應(yīng)性并有效改善預(yù)后備受臨床關(guān)注。

替格瑞洛是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物。本研究Meta分析顯示替格瑞洛與氯吡格雷相比，可顯著降低患者MACE、支架內(nèi)血栓形成及心肌梗死發(fā)生率。諸多學(xué)者通過血栓彈力圖測定血小板與藥物的反應(yīng)性顯示，氯吡格雷對血小板的ADP抑制效果弱于替格瑞洛[8-10]。替格瑞洛能夠直接、可逆地與P2Y12受體結(jié)合，相較于氯吡格雷，不需經(jīng)肝代謝激活即可起效，故不受CYP2C19基因多態(tài)性分布的影響，起到了良好的抗血小板效果[28]；同時，前者紅細胞上的核苷轉(zhuǎn)運載體-1對腺苷的再攝取較少，從而提高個體局部的腺苷活性，可輔助抑制血小板的聚集，并具有舒張血管、保護心肌的作用[29]。因此，替格瑞洛對于血小板活性的抑制作用更加迅捷、高效，優(yōu)于作為前體藥物的氯吡格雷。此外，替格瑞洛能降低DM患者PCI術(shù)后血清糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)水平。AGE是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等與糖類發(fā)生非酶促反應(yīng)后形成的一種聚合物。王衛(wèi)定和李廣平[30]認為AGE可促進冠脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，并與糖尿病患者冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，且AGE都能夠很大程度激活血小板。

本研究Meta分析顯示應(yīng)用替格瑞洛并未增加出血事件發(fā)生率，但出現(xiàn)呼吸困難的風(fēng)險高于氯吡格雷。替格瑞洛為選擇性ADP拮抗劑，能非競爭性地拮抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，并且這種拮抗作用是可逆的，停藥后較氯吡格雷可迅速失活，長期使用不會引發(fā)血小板水平破壞性下降，避免增加大出血的發(fā)生率[31]。目前對于替格瑞洛引起呼吸困難的機制尚不清晰，有研究推測或與替格瑞洛會抑制紅細胞的核苷轉(zhuǎn)運體對腺苷的再攝取，從而增加血中腺苷濃度有關(guān)[32]；也有研究認為替格瑞洛是腺苷三磷酸類似物，會刺激支氣管，從而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)異常反應(yīng)[33]。但多數(shù)患者出現(xiàn)呼吸困難程度較輕，持續(xù)時間短，對ACS患者的病程影響小。即便如此，在使用替格瑞洛治療時，對于患慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)注意觀察。

本研究存在一些不足之處：納入研究中少部分為回顧性研究，有潛在的選擇偏倚；僅檢索到國內(nèi)相關(guān)研究，未檢索到國外研究；目前研究缺乏治療方面的經(jīng)濟學(xué)成本分析。

綜上，本研究Meta分析結(jié)果顯示替格瑞洛與氯吡格雷相比，在國內(nèi)人群中可有效降低ACS合并DM患者PCI術(shù)后MACE、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，且不增加出血的發(fā)生率；但在呼吸困難發(fā)生率方面，替格瑞洛高于氯吡格雷，故對于患有慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)疾病的患者，在選擇替格瑞洛治療時，需密切觀察患者呼吸狀態(tài)。本研究為臨床工作中ACS合并DM患者PCI術(shù)后的抗血小板治療提供了參考依據(jù)，但結(jié)果仍需多中心、高質(zhì)量的前瞻性隨機對照研究加以證實。