新型生物醫(yī)用鈦合金的設(shè)計(jì)及應(yīng)用進(jìn)展

麻西群，于振濤，牛金龍，余 森，劉少輝，賀新杰

（西北有色金屬研究院陜西省醫(yī)用金屬材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710016）

材料的力學(xué)性能和生物相容性是外科植入鈦材設(shè)計(jì)的關(guān)鍵指標(biāo)，傳統(tǒng)的外科植入鈦材的選材標(biāo)準(zhǔn)只包括2個(gè)基本因素：材料的強(qiáng)度和彈性模量。隨著生物醫(yī)用鈦及鈦合金植入物在臨床領(lǐng)域的不斷應(yīng)用，生物相容性和安全性、生物力學(xué)相容性與人體骨匹配概念的提出，材料設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)要求也隨之提高、增加，并強(qiáng)調(diào)4個(gè)新的主要設(shè)計(jì)因素：（1）在追求低成本的同時(shí)，繼續(xù)降低彈性模量，達(dá)到與人體骨（約 30 GPa）彈性模量的最佳匹配；（2）提高鈦合金的生物相容性，選擇無毒型的Al和V等合金元素；（3）繼續(xù)提高鈦合金的抗拉強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度，使之不低于傳統(tǒng) Ti?6Al?4V 合金；（4）個(gè)性化設(shè)計(jì)，即針對(duì)不同年齡人群設(shè)計(jì)出適合長(zhǎng)期和短期植入的植入體，尤其是對(duì)兒童及年輕人，要設(shè)計(jì)出骨長(zhǎng)入較差的新型鈦合金，以避免植入物被拆除時(shí)造成新的損傷。這些因素已經(jīng)成為新一代生物醫(yī)用鈦合金材料設(shè)計(jì)的基本要求。

1 國(guó)內(nèi)外新型醫(yī)用鈦合金的設(shè)計(jì)方法

作為鈦合金體內(nèi)植入材料，目前的研究主要集中在β型鈦合金上。而對(duì)于新型醫(yī)用低彈性模量β型鈦合金的設(shè)計(jì)理論而言，大多采用Mo當(dāng)量、Kβ穩(wěn)定化系數(shù)、d電子合金設(shè)計(jì)理論、平均電子濃度e/a、第一性原理和分子軌道理論等方法進(jìn)行合金成分的設(shè)計(jì)和組織性能的預(yù)測(cè)。此外，還有團(tuán)簇連接原子模型、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、模糊邏輯等方法，這些鈦合金成分設(shè)計(jì)的方法，經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證均取得了較理想的效果[1-4]。

合金元素主要通過影響Mo當(dāng)量來影響合金的組織與性能，當(dāng)Mo當(dāng)量在0～9時(shí)，隨Mo當(dāng)量的增加，強(qiáng)度增加。因此，Mo當(dāng)量設(shè)計(jì)是獲得高強(qiáng)度鈦材最簡(jiǎn)便的途徑之一。在醫(yī)用鈦合金Mo當(dāng)量法設(shè)計(jì)的同時(shí)，一般還根據(jù)所添加的β穩(wěn)定元素含量的不同，將其細(xì)分為近β型鈦合金、亞穩(wěn)β型鈦合金和穩(wěn)定β型鈦合金，常見的β穩(wěn)定元素及相關(guān)設(shè)計(jì)參數(shù)如表1所示。

表1 常用β穩(wěn)定化元素的臨界濃度βc對(duì)合金相變溫度的影響Tab.1 Effects of βc values of common β stabilizing elements on phase transformation temperature

圖1 Ti-M二元合金的Bo-Md圖Fig. 1 Bo-Md diagram for various Ti-M binary alloys

對(duì)于多元鈦合金系統(tǒng)，其合金成分較多，從而造成復(fù)雜的多相顯微結(jié)構(gòu)和寬泛的力學(xué)性能。目前使用較多的是d電子合金設(shè)計(jì)理論，一般設(shè)計(jì)準(zhǔn)則是先確定合金具有低彈性模量的電子軌道參數(shù)范圍或數(shù)值，然后根據(jù)不同合金元素的電子軌道參數(shù)及d電子合金設(shè)計(jì)理論，計(jì)算出合金的平均電子軌道參數(shù)，使之符合設(shè)定的目標(biāo)，如圖1所示。圖1中繪出了不同電子軌道參數(shù)對(duì)應(yīng)的合金元素與鈦的二元合金相圖。目前，大多數(shù)成功開發(fā)的新型醫(yī)用低彈性模量β型鈦合金都是采用該法設(shè)計(jì)研究的，如圖2所示。此類鈦合金的彈性模量均低于醫(yī)用純鈦和Ti?6Al?4V 鈦合金，與人體骨的彈性模量接近[5]。

根據(jù)平均價(jià)電子數(shù)與彈性模量的相關(guān)曲線規(guī)律，當(dāng)平均價(jià)電子數(shù)為4.20～4.25時(shí)，合金的彈性模量較低，日本學(xué)者采用此法率先開發(fā)出了基本成分為 Ti（Nb，Ta，V）+（Zr，Hf）+O 的低彈性模量 β 型鈦合金—橡膠金屬，該合金的平均價(jià)電子數(shù)約為4.24，其彈性模量與人體骨更為接近，但強(qiáng)度等性能較低，無法作為外科植入材料[6]。郝玉琳等[7]發(fā)明的新型Ti2448鈦合金的平均價(jià)電子數(shù)只有4.15（如圖3所示），理論上該值并不在低彈性模量區(qū)間，但實(shí)際彈性模量最低可達(dá)40 GPa[2]。因此，該法并不適于大多數(shù)新型醫(yī)用鈦合金的設(shè)計(jì)。

模糊邏輯和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的合金設(shè)計(jì)法都需要大量的合金成分及相應(yīng)的性能數(shù)據(jù)。使用模糊邏輯推理軟件或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)軟件建立合金成分與性能的數(shù)學(xué)模型，再利用其他數(shù)據(jù)進(jìn)行修正，從而進(jìn)行性能預(yù)測(cè)及合金成分優(yōu)化，該類設(shè)計(jì)方法目前尚不完善[1]。

圖2 常見醫(yī)用低彈性模量鈦合金在Bo-Md相穩(wěn)定圖中的位置Fig. 2 Position of the common low modulus titanium alloys in Bo-Md Phase stability diagram

圖3 橡膠金屬及相近成分鈦合金的彈性模量、彈性應(yīng)變和加工硬化率Fig. 3 Elasticity modulus, elastic strain and work hardening rate of gum metal and other Ti alloys with similar composition

綜上所述，新型低彈性模量β型鈦合金的設(shè)計(jì)要點(diǎn)主要是成分上的創(chuàng)新和性能的預(yù)測(cè)。常用的具有優(yōu)良生物相容性的合金元素主要有Nb，Mo，Ta，Zr，Sn，F(xiàn)e等，而對(duì)于低成本合金來說，Ta價(jià)格昂貴，熔點(diǎn)較高，不適于低成本設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)。而Fe會(huì)對(duì)射線造成阻礙，不利于患者術(shù)后進(jìn)行CT或MRI檢查。

2 新型醫(yī)用鈦合金的設(shè)計(jì)研究最新進(jìn)展

截止到目前，國(guó)際上已設(shè)計(jì)成功的低彈性模量β型鈦合金共20余種，已被納入標(biāo)準(zhǔn)的新型醫(yī)用β型鈦合金有Ti?13Nb?13Zr，Ti?12Mo?6Zr?2Fe，Ti?15Mo，Ti?15Mo?5Zr?3Al和 Ti?45Nb。其中前 3 種是為了降低應(yīng)力屏蔽效應(yīng)，降低合金的彈性模量和提高其生物相容性的要求，由美國(guó)設(shè)計(jì)開發(fā)的[8-9]。Ti?15Mo?5Zr?3Al合金是日本神戶制鋼在Ti?15Mo合金的基礎(chǔ)上按照提高耐蝕性和抗拉強(qiáng)度的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)的。Ti?45Nb合金的設(shè)計(jì)起初由美國(guó)按航空航天用緊固件等零部件的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，隨后由于其具有高強(qiáng)度，低彈性模量和耐蝕性好等綜合性能而被引入醫(yī)用領(lǐng)域[10]。隨著低彈性模量β型鈦合金的不斷應(yīng)用，日本開展了大量的研究，日本大同特殊鋼公司基于DV?Xα理論，采用d電子合金設(shè)計(jì)理論設(shè)計(jì)開發(fā)出了彈性模量最低為55 GPa的Ti?29Nb?13Ta?4.6Zr（TNTZ）亞穩(wěn)β型鈦合金。為了降低TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金的成本和彈性模量，提高其強(qiáng)度及疲勞性能，Mitsuo分別通過添加不同含量的O和Cr、大塑性變形、累積冷軋、變形誘發(fā)相變、熱機(jī)械處理等方法來優(yōu)化合金的強(qiáng)度、彈性模量、塑性和超彈性等綜合力學(xué)性能，揭示了TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金的彈性模量隨高壓扭轉(zhuǎn)次數(shù)或織構(gòu)的增加而降低，及單晶TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金對(duì)晶體取向的依賴性，并通過提高O含量來抑制無熱ω相的生成，提高Cr含量，合金冷變形前后彈性模量從64 GPa升高至77 GPa，因此提出了脊柱固定器用自調(diào)節(jié)彈性模量類鈦合金的設(shè)計(jì)方法[11-16]。目前，能夠達(dá)到自調(diào)節(jié)的新型鈦合金有Ti?Cr系合金，隨后發(fā)展 了 Ti?17Mo，Ti?30Zr?5Cr，Ti?30Zr?7Mo 和 Ti?30Zr?3Mo?3Cr合金。日本科研人員設(shè)計(jì)的低彈性模量鈦合金都是基于TNTZ亞穩(wěn)β型鈦合金，通過改變合金元素及成分進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究的[17-18]。

近年來，生物材料學(xué)界對(duì)新型醫(yī)用鈦合金提出了新的設(shè)計(jì)準(zhǔn)則，在鈦合金設(shè)計(jì)初期，首先必須了解植入體的類型。對(duì)于長(zhǎng)期植入人體無需取出的植入體而言，植入體與骨的吸收越快，結(jié)合度越高則越好。對(duì)于術(shù)后需要拆卸的植入體而言，即針對(duì)植入骨髓的一類植入體，例如股骨柄、脛骨、肱骨、用于接骨板固定的螺釘和用于兒童的植入體，為了防止鈣磷沉淀使植入體長(zhǎng)入骨頭，日本學(xué)者開發(fā)了一系列具有高強(qiáng)度、低彈性模量和優(yōu)異生物相容性的Ti?Zr系合金，如 Ti?Zr?Nb，Ti?Zr?Nb?Ta，Ti?Zr?Al?V合金。其中，Ti?30Zr?xMo 合金已經(jīng)被充分發(fā)展為適用于可取出植入體的最佳材料[19-20]。之后，還開發(fā)出了具有自調(diào)節(jié)彈性模量的Ti?30Zr?7Mo和Ti?30Zr?3Mo?3Cr合金。這主要是由于Zr一方面是骨頭的成分之一，另一方面Zr的質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到25%以上時(shí)，能夠抑制鈣磷沉淀。

國(guó)內(nèi)，郝玉琳等[7,21]在低彈性模量鈦合金領(lǐng)域取得了較好的研究成果，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的多功能Ti2448低彈性模量鈦合金已先后獲得美國(guó)和中國(guó)專利授權(quán)，2006年建立材料企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)，采用該合金制作的骨科用接骨板和脊柱固定系統(tǒng)兩類植入器件已完成臨床試驗(yàn)。

西北有色金屬研究院生物材料研究所自20世紀(jì)70年代就致力于各類醫(yī)用金屬材料的設(shè)計(jì)、研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，尤其是在相關(guān)鈦合金材料的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用方面均走在世界前列。自1999年，已先后開發(fā)出 Ti?2.5Al?2.5Mo?2.5Zr（TAMZ）（第一個(gè)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的醫(yī)用鈦合金）、Ti ?25Nb?3Zr?2Sn?3Mo（TLM）、Ti?15Nb?5Zr?3Mo（TLE）、Ti?10Mo?6Zr?4Sn?3Nb（TB12）醫(yī)用鈦合金板、棒、管、絲、箔材及超細(xì)晶塊體材料等外科植入加工材。其中，TLM鈦合金不僅剔除了傳統(tǒng)醫(yī)用鈦材中含有的Al，V等毒性或過敏性元素，其相組成也非常多樣化（α″，ω，α，β），不同組織下的力學(xué)性能可調(diào)范圍大：抗拉強(qiáng)度為 645～1 270 MPa，彈性模量為40～90 GPa，疲勞強(qiáng)度為450～720 MPa。此類合金寬泛的性能不僅能夠滿足目前傳統(tǒng)外科植入用鈦材所要求的性能指標(biāo)，而且具有一定的可調(diào)性和超彈性[9-10]，非常適應(yīng)用于今后理想外科植入物隨人體骨力學(xué)參數(shù)的自適應(yīng)調(diào)整。

圖4為TLM鈦合金髓內(nèi)針及牙種植體以及相關(guān)的力學(xué)性能數(shù)據(jù)。目前，圍繞TLM鈦合金的研究已取得多項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利[22-24]。低彈性模量的TLM鈦合金的設(shè)計(jì)準(zhǔn)則是：

圖4 TLM鈦合金相關(guān)醫(yī)療器械及性能數(shù)據(jù)Fig.4 Medical devices made of TLM titanium alloy and the mechanical properties

（1）選擇低成本、無毒性合金元素，并確定以Ti?Nb合金系作為合金設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)體系；

（2）采用d電子理論、Mo當(dāng)量經(jīng)驗(yàn)公式及Kβ穩(wěn)定系數(shù)相結(jié)合的方法，根據(jù)鈦合金二元相圖及d電子軌道相圖，選擇低彈性模量和能夠產(chǎn)生多種亞穩(wěn)態(tài)相變及馬氏體的區(qū)間，以便獲得更加寬泛的性能區(qū)間；同時(shí)，根據(jù)Mo當(dāng)量及Kβ穩(wěn)定系數(shù)與相變溫度曲線圖確定鈦合金處于介穩(wěn)狀態(tài)的參數(shù)，依據(jù)第一性原理計(jì)算Sn，Zr，Mo對(duì)鈦合金強(qiáng)度、彈性模量及馬氏體轉(zhuǎn)變溫度的影響；

（3）考慮鈦合金難加工的工藝性特點(diǎn)，優(yōu)化、計(jì)算并反復(fù)預(yù)測(cè)合金元素及其含量對(duì)TLM鈦合金生物力學(xué)性能的影響，并通過試驗(yàn)檢測(cè)和進(jìn)一步優(yōu)化獲得穩(wěn)定的具有寬泛性能的新型低彈性模量的醫(yī)用鈦合金。

目前，TLM鈦合金和TB12鈦合金外科植入加工材已分別于2005年、2016年建立了西北有色金屬研究院企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)、工藝規(guī)程3項(xiàng)。TLM鈦合金被制作為各類接骨板、接骨螺釘、顱骨修復(fù)網(wǎng)板、牙種植體、血管支架及心臟殼形件等器械。TB12鈦合金牙弓絲也已被國(guó)內(nèi)某知名公司用于牙弓絲的生產(chǎn)和銷售。

3 生物醫(yī)用鈦合金材料的未來發(fā)展方向

近年來，鈦合金在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用呈快速發(fā)展的趨勢(shì)，這也將對(duì)鈦合金的性能提出更高的要求。結(jié)合國(guó)內(nèi)外當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，得出生物醫(yī)用鈦合金材料未來發(fā)展的方向如下：

（1）單晶生物醫(yī)用鈦合金，沿某一方向生長(zhǎng)獲得的單晶材料可獲得接近人體骨的彈性模量，用這種單晶制作植入體具有更好的彈性模量匹配；

（2）超細(xì)晶低彈性模量、高強(qiáng)度鈦合金的生物力學(xué)相容性及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)研究；

（3）超彈性和形狀記憶功能醫(yī)用低彈性模量鈦合金的組織性能調(diào)控；

（4）通過調(diào)節(jié)孔隙率的大小來降低生物醫(yī)用多孔鈦合金材料彈性模量的同時(shí)，如何提升其力學(xué)性能。