脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑序貫治療白血病兒童侵襲性肺曲霉菌病的臨床觀察

宋麗麗 朱瑩瑩 管玉潔 劉煒

白血病患兒由于化療強度大、粒細胞缺乏時間長，極易合并侵襲性真菌感染。兒童血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的主要病原體以念珠菌和曲霉菌最常見[1]。最近兒童腫瘤協(xié)作組的研究顯示，急性非淋巴細胞白血病感染相關的病死率為11%，其中超過半數(shù)與念珠菌和曲霉菌感染有關[2]。侵襲性曲霉菌病療程長、花費高，部分患兒因感染控制不佳可影響原發(fā)病的治療，因此急需尋找一種經(jīng)濟有效的治療方案，近年來泊沙康唑作為一種新的三唑類抗真菌藥物，已廣泛應用于成人侵襲性曲霉菌病的預防和治療。本研究應用脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑序貫治療白血病并侵襲性肺曲霉菌病患兒，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月～2017年5月我院臨床診斷/擬診侵襲性肺曲霉菌病的白血病患兒52例，診斷標準參照兒童白血病及惡性腫瘤侵襲性真菌病診療建議[1]。年齡6 個月～10 歲（中位年齡5 歲），男28例，女24例，急性淋巴細胞白血病38例，急性非淋巴細胞白血病14例。所有患兒均無明顯心、肝、腎功能障礙，無藥物過敏史。按病歷編號奇偶數(shù)分為試驗組（26例）和對照組（26例）。該試驗征得醫(yī)學倫理委員會同意并在家長知情同意下進行。

1.2 方法 試驗組第1～14 天給予脂質(zhì)體兩性霉素B 靜滴，3～5ml·kg-1·d-1，從小劑量開始，第15 天起停用脂質(zhì)體兩性霉素B，改為泊沙康唑混懸液0.3～0.5ml·kg-1·d-1口服；對照組予脂質(zhì)體兩性霉素B靜滴，用法同前至治療結(jié)束。所有患兒均給予口服氯化鉀緩釋片預防低鉀血癥。所有患兒治療時間不少于4 周，觀察第4 周的有效率及不良反應發(fā)生情況。治療期間觀察患兒體溫及有無過敏反應，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)。療效判定標準參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則[3]。

1.3 統(tǒng)計學分析 分別統(tǒng)計試驗組及對照組第4 周的有效率及不良反應發(fā)生率。采用SPSS 17.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，組間比較采用χ2檢驗，因本資料有2 個理論頻數(shù)小于5 但大于1，所以χ2檢驗需使用連續(xù)校正公式，故χ2=0.000，P＞0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 試驗組總有效率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 不良反應發(fā)生情況 試驗組、對照組用藥期間出現(xiàn)肝功能損害（Child-Pugh 分級評分＞7 分）分別為1、2例，低鉀血癥分別為1、16例，發(fā)熱分別為0、1例，兩組均未出現(xiàn)過敏反應、腎功能損害、血細胞減低。

3 討論

由于長期使用免疫抑制劑、廣譜抗生素、留置中央靜脈導管，白血病患兒極易發(fā)生侵襲性真菌病。侵襲性真菌?。↖nvasive fungal disease，IFD）指真菌侵入人體，在器官、組織或血液中生長繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的疾病。曲霉菌是IFD最主要的致病菌之一，國外研究顯示侵襲性曲霉菌病的病死率為49.3%。氟康唑已不推薦用于抗真菌的經(jīng)驗治療，目前常用于經(jīng)驗治療的推薦藥物有伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B 脂質(zhì)體、伏立康唑。而泊沙康唑已推薦為血液腫瘤患兒預防侵襲性真菌感染的藥物之一。泊沙康唑有廣譜抗菌活性，目前國內(nèi)只有口服劑型，其治療兒童侵襲性曲霉菌病的初始資料并不多。

泊沙康唑作為一種新型三唑類抗真菌藥，主要通過阻止麥角固醇的合成，從而影響真菌細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，有近似于兩性霉素B 的抗菌譜，對念珠菌、曲霉菌最低抑菌濃度類似或低于其他三唑類制劑。國外研究顯示[4]，泊沙康唑負荷于上皮細胞，能夠抑制細胞中曲霉菌的生長至少48h，并保護因感染導致的損害，可同時抑制發(fā)芽和休眠的分生孢子。細胞內(nèi)泊沙康唑的濃度是細胞外的40～50 倍，主要集中在細胞膜上，可抑制上皮細胞和巨噬細胞的真菌生長。泊沙康唑廣泛分布于身體各處，主要分布于血管外組織（分布容積5～25L/kg），泊沙康唑蛋白結(jié)合率＞98%，主要是白蛋白，半衰期22～35h?？诜瓷晨颠虻奈找蕾囉诟咧嬍?，其生物利用度受飲食的影響而變化。

脂質(zhì)體兩性霉素B 是治療侵襲性曲霉菌病的經(jīng)典藥物，但該藥需靜脈應用，且具有明顯的肝腎毒性、低鉀血癥等不良反應，增加了住院時長及治療費用，且部分患兒因不能耐受而被迫停藥。目前國內(nèi)常用于院外治療侵襲性曲霉菌病的藥物為伏立康唑。本研究探討脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑序貫治療侵襲性肺曲霉菌病的可行性、安全性，發(fā)現(xiàn)試驗組總有效率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑序貫治療侵襲性肺曲霉菌有效，這與鄭昌成等[5]的研究一致。試驗組用藥期間出現(xiàn)肝功能損害（Child-Pugh 分級評分＞7 分）1例,低鉀血癥1例,無發(fā)熱、過敏反應、腎功能損害、血細胞減低。提示泊沙康唑具有良好的安全性。從藥物經(jīng)濟學來講，Al-Badriyeh 等[6]的研究表明泊沙康唑較伏立康唑總體費用每人節(jié)省AU$17458（29%），且泊沙康唑組具有更低的死亡率，以及因可能感染和口服不能耐受而中止的概率較低。Lundberg 等[7]的一項關于急性髓系白血病患者化療后長期中性粒細胞減少的預防性抗真菌治療的研究表明，泊沙康唑較氟康唑或伊曲康唑更具優(yōu)勢。

綜上，脂質(zhì)體兩性霉素B、泊沙康唑序貫治療侵襲性曲霉菌病安全、有效。泊沙康唑可用于兒童侵襲性肺曲霉菌院外治療，且給藥方便，依從性好，具有良好的藥物經(jīng)濟性。