枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效分析

李曉艷 張成云 安麗花 張 冰 肖景霞 劉冬杰

呼吸暫停（apnea of prematurity, AOP）是早產(chǎn)兒常見(jiàn)疾病，發(fā)病率高，可導(dǎo)致嚴(yán)重后遺癥，甚至死亡，因此需要及時(shí)干預(yù)，有效治療[1]。目前國(guó)內(nèi)多采用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）治 療 早產(chǎn)兒呼吸暫停。經(jīng)鼻高流量氧療（high flow nasal cannula，HFNC）作為一種易操作、舒適的無(wú)創(chuàng)通氣模式，已在國(guó)外早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用越來(lái)越廣泛。我國(guó)早產(chǎn)兒應(yīng)用經(jīng)鼻高流量氧療尚不成熟，與傳統(tǒng)NCPAP 療效和并發(fā)癥對(duì)比，研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議，枸櫞酸咖啡因可降低早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率，減少視網(wǎng)膜病變、支氣管肺發(fā)育不良及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生，改善預(yù)后[2]。因此，采取合理的聯(lián)合治療可減少AOP 的發(fā)生，降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率。我科應(yīng)用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療治療AOP,取得一定的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年4月～2018年4月在我科住院的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒84例，且胎齡28～34 周,排除遺傳代謝性疾病、先天性畸形及顱內(nèi)出血患兒，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬簽署知情同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)字表分為枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣組（傳統(tǒng)組，43例）和枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療組（改良組，41例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 呼吸暫停的標(biāo)準(zhǔn)：呼吸停止≥20s，或不足20s，但心率減慢約100 次/min，伴有青紫、血氧飽和度降低和肌張力減低。

1.3 方法

1.3.1 記錄患兒一般情況 記錄兩組呼吸暫停早產(chǎn)兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量。

1.3.2 治療方法 早產(chǎn)兒常規(guī)治療基礎(chǔ)上，排除繼發(fā)性呼吸暫停，予以彈足底、托背等觸覺(jué)刺激，吸痰保持呼吸道通暢，箱式吸氧后仍反復(fù)發(fā)作，改良組應(yīng)用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻高流量氧療，枸櫞酸咖啡因首劑20mg/kg，24h 后予維持量10mg·kg-1·d-1，每天1 次靜脈點(diǎn)滴，采用新西蘭Fisher & Paykeln 公司的經(jīng)鼻高流量氧療（HFNC）濕化器，100%相對(duì)濕度，鼻導(dǎo)管外徑為0.2cm,型號(hào)為CEO 120 Flexicare Medical Ltd。空氧混合器采用美國(guó)Bird 公司生產(chǎn)的Bird Blenders，初始參數(shù)設(shè)置：氣體流量3～6L，氣體加熱至37℃。傳統(tǒng)組應(yīng)用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣，鼻塞正壓吸氧呼吸機(jī)初調(diào)參數(shù)設(shè)置：流量為6～8L/min，呼氣末正壓（PEEP）調(diào)為4～6cmH2O，余治療與改良組一致。根據(jù)兩組患兒臨床病情和血?dú)夥治稣{(diào)節(jié)相關(guān)參數(shù)。若HFNC或NCPAP 治療失敗給予機(jī)械通氣。治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)：FiO2需大于60%，SpO2才能保持在88%～92%，或出現(xiàn)重度呼吸性酸中毒（血?dú)夥治鰌H＜7.2，PCO2＞65cmH2O），或出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停（＞4 次/h）。記錄患兒治療期間呼吸暫停發(fā)作情況、體質(zhì)量增長(zhǎng)速度、氣管插管率、氣漏發(fā)生率、腹脹發(fā)生率及鼻損傷（粘膜損傷或鼻擴(kuò)張）率。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：用藥24h 內(nèi)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)明顯減少，72h 內(nèi)未再發(fā)生呼吸暫停，呼吸節(jié)律正常；無(wú)效：用藥72h 后呼吸暫停仍頻發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)后用t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 兩組患兒性別構(gòu)成、胎齡、出生體質(zhì)量等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組評(píng)價(jià)指標(biāo)比較 與傳統(tǒng)組相比，改良組治療呼吸暫停療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)組（P＜0.05）。改良組體質(zhì)量增長(zhǎng)速度快于傳統(tǒng)組（P＜0.05），再插管率與傳統(tǒng)組比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。改良組氣漏、腹脹、鼻損傷（粘膜損傷或鼻擴(kuò)張）發(fā)生率均低于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患兒一般情況比較

表2 兩組評(píng)價(jià)指標(biāo)比較[n（%）]

3 討論

早產(chǎn)兒各器官和化學(xué)感受器發(fā)育不成熟，呼吸中樞發(fā)育不完善，對(duì)低氧血癥和高碳酸血癥的呼吸反應(yīng)不敏感，呼吸肌功能差[3]，早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病率較高，約20%左右，體重越低，發(fā)病率越高，最高可達(dá)50%[4]。呼吸暫停可引起早產(chǎn)兒器官缺氧、甚至猝死，同時(shí)也可造成間接危害，如上機(jī)時(shí)間長(zhǎng)、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜病變等，故早期及時(shí)干預(yù)尤為重要。本研究對(duì)比枸櫞酸咖啡因聯(lián)合HFNC 與枸櫞酸咖啡因聯(lián)合 NCPAP對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療效果，結(jié)果表明，與傳統(tǒng)組相比，改良組總有效率高，體質(zhì)量增長(zhǎng)速度快，且氣漏、腹脹、鼻損傷發(fā)生率均較低，兩組患兒再插管率比較無(wú)明顯差異。研究表明枸櫞酸咖啡因聯(lián)合HFNC 治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效確切。

治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的常用藥物為甲基黃嘌呤類(lèi)藥物，包括茶堿、氨茶堿、咖啡因，已使用40 余年[5]。與氨茶堿相比，咖啡因的優(yōu)點(diǎn)包括：①咖啡因有安全的治療窗，治療有效濃度為5～25mg/L，低于50mg/L 時(shí)很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全劑量與中毒劑量相差較大，不容易蓄積中毒，氨茶堿治療安全范圍較窄，超劑量不良反應(yīng)較多，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度， 限制了其使用；②咖啡因脂溶性好，較快進(jìn)入腦脊液刺激呼吸中樞，起效快，作用強(qiáng)；③咖啡因的血漿半衰期較長(zhǎng)，血藥濃度波動(dòng)較小，且1 天1 次使用方便，咖啡因正逐漸取代氨茶堿作為國(guó)內(nèi)治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選用藥[6]。

HFNC 指通過(guò)無(wú)需密封的特制鼻塞導(dǎo)管（不同于普通吸氧鼻導(dǎo)管），直接經(jīng)鼻輸入加溫濕化的空氧混合氣體，流量大于1L/min（一般為2～8L/min），可提供呼氣末正壓，且與流量呈正相關(guān)[7]，在相同氣體流量下產(chǎn)生的呼氣末正壓與患兒體重呈負(fù)相關(guān)[8]。與NCPAP相比，經(jīng)鼻高流量氧療治療時(shí)患兒不僅耐受性好，在維持呼氣末正壓穩(wěn)定的同時(shí)，也不影響吞咽及咳嗽反射，空氧混合氣體經(jīng)過(guò)加溫濕化后更有利于排痰，改善氣體交換。國(guó)外經(jīng)過(guò)不斷的臨床使用，已肯定HFNC 安全性和有效性，近年迅速推廣應(yīng)用于新生兒和嬰兒[9～11]，除用于早產(chǎn)兒呼吸暫停外，還可用于新生兒呼吸窘迫綜合征、拔管后輔助呼吸支持、輔助NCPAP 撤離等，對(duì)胎齡小于28 周早產(chǎn)兒呼吸疾病的治療效果尚不確定[12]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合HFNC 治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效確切，且并發(fā)癥相對(duì)較少，不會(huì)增加氣胸、腹脹等不良反應(yīng)的發(fā)生率，與國(guó)外相關(guān)研究一致[13]，國(guó)內(nèi)仍需大樣本多中心研究。