制藥行業(yè)CIP清洗站的組成及設(shè)計(jì)要素

許 龍

（北京國(guó)瑞泰科技有限公司，北京100020）

0 引言

CIP清洗站俗稱就地清洗系統(tǒng)，是指不用拆開或移動(dòng)裝置，采用一定溫度、一定濃度的清洗液即可對(duì)其清洗，通過(guò)外力作用，將與藥品接觸的部分清洗干凈。在制藥行業(yè)中，采用可靠的CIP清洗系統(tǒng)能減少或去除水系統(tǒng)或配料系統(tǒng)中的殘留物質(zhì)。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展，為減少因人為因素在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的差錯(cuò)，CIP清洗站已經(jīng)逐漸淘汰了手動(dòng)清洗和半自動(dòng)清洗模式，由全自動(dòng)在線清洗模式取代。

1 CIP清洗站的設(shè)計(jì)依據(jù)

（1）符合新版GMP要求；（2）符合甲方招標(biāo)文件及URS要求；（3）清洗站的定位設(shè)計(jì)是針對(duì)某一固定設(shè)備或系統(tǒng)而設(shè)計(jì)的，如水針車間配料系統(tǒng)的設(shè)備及管道等；（4）具有實(shí)時(shí)在線監(jiān)控系統(tǒng)，以監(jiān)控CIP運(yùn)行狀態(tài)并記錄其運(yùn)行數(shù)據(jù)；（5）可重復(fù)實(shí)現(xiàn)對(duì)配料系統(tǒng)的清洗，并符合我國(guó)新版GMP要求。

2 CIP清洗站的特點(diǎn)

（1）經(jīng)濟(jì)運(yùn)行成本低，結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積小，安裝、維護(hù)方便，能有效地對(duì)罐、容器及管道等生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行就地清洗，其整個(gè)清洗過(guò)程均在密閉的生產(chǎn)設(shè)備、罐、容器和管道中運(yùn)行，從而大大減少二次污染的機(jī)會(huì)。

（2）CIP清洗站的設(shè)計(jì)常采用系統(tǒng)優(yōu)化技術(shù)，確保部分設(shè)備既處于CIP清洗中，又不影響正在工作的設(shè)備或系統(tǒng)，可根據(jù)生產(chǎn)需要分為幾路來(lái)清洗。既能分區(qū)同時(shí)清洗同一個(gè)或兩個(gè)以上區(qū)域，又能在生產(chǎn)過(guò)程中邊生產(chǎn)邊清洗，這樣在生產(chǎn)時(shí)就大大縮短了CIP清洗的時(shí)間。

（3）全自動(dòng)的CIP清洗系統(tǒng)，能自動(dòng)檢測(cè)、添加、排放清洗液，顯示與調(diào)整清洗參數(shù)，運(yùn)行可靠，自動(dòng)化程度高，操作簡(jiǎn)單，清洗效果好，更符合現(xiàn)代制藥行業(yè)的衛(wèi)生要求。

（4）可自動(dòng)切換各工藝參數(shù)，自動(dòng)調(diào)節(jié)清洗時(shí)間、pH值、溫度等參數(shù)。

（5）所有操作均可記錄，便于企業(yè)通過(guò)GMP認(rèn)證。

3 CIP清洗站的組成

一套CIP清洗站主要由儲(chǔ)罐、供液泵、回流泵、換熱器、酸堿裝置、閥門、管道管件、控制柜及檢測(cè)儀表等組合而成。

CIP清洗站的類別劃分：按是否移動(dòng)，可分為可移動(dòng)式和固定式；按罐體安置形式，可分為臥式和立式；按罐體數(shù)量，可分為單罐、雙罐、多罐。

CIP清洗站的儲(chǔ)罐數(shù)量可根據(jù)洗滌劑種類及用戶需求而定。本文以最常用的雙罐配置形式的清洗站為例進(jìn)行說(shuō)明。

3.1 儲(chǔ)罐

在雙罐配置形式的清洗站中，其中一臺(tái)為清洗罐，另一臺(tái)為沖洗罐。儲(chǔ)罐一般采用不銹鋼制作，內(nèi)部圓角由過(guò)渡焊接而成，其設(shè)計(jì)符合ASME-BPE規(guī)范要求。材質(zhì)的選擇與需要清洗的設(shè)備或管道配套，若需要清洗的設(shè)備或管道為304或者316L材質(zhì)，則配套的清洗罐和沖洗罐也應(yīng)為304或者316L材質(zhì)。儲(chǔ)罐大小以需要清洗的設(shè)備容積來(lái)確定，以滿足一次沖洗的水量多少來(lái)確定其體積大小。

清洗罐根據(jù)生產(chǎn)需求需要配酸、配堿，為開放式容器，故屬于常壓容器。而沖洗罐需要在線滅菌，所以其屬于壓力容器。

儲(chǔ)罐形式以立式為宜，有利于自身的清洗及排凈。

3.2 供液泵

供液泵一般為離心泵，選用衛(wèi)生型開放式葉輪，單端面機(jī)械密封，材質(zhì)為304或316L，以滿足酸、堿清洗的需要，內(nèi)表面機(jī)械拋光，帶下排口，可自排凈，機(jī)械密封采用SiC/SiC。

泵流量的選擇：既要滿足ISPE中“流速為1.52 m/s”的最低要求，又要滿足設(shè)備噴淋裝置對(duì)流量的要求。保證一定的泵流量是為了確保清洗時(shí)清洗液的流速能夠產(chǎn)生一定的機(jī)械作用，即通過(guò)提高流體的湍動(dòng)性來(lái)提高沖擊力，保證一定的清洗效果。

揚(yáng)程的選擇：泵流量確定以后，依據(jù)伯努利方程，通過(guò)管道長(zhǎng)度來(lái)計(jì)算管路損失，再加上噴淋裝置需求壓力和泵的安裝高度，即可得到泵的揚(yáng)程。

3.3 回液泵

回液泵因流體為氣液混合物，故不能選用一般的離心泵，而要選用自吸泵或隔膜泵。

泵流量的選擇：依據(jù)供液泵的流量來(lái)確定，要大于等于供液泵的流量，保證被清洗設(shè)備或管道中無(wú)液體滯留。

揚(yáng)程的選擇：泵流量確定以后，依據(jù)伯努利方程，通過(guò)管道長(zhǎng)度來(lái)計(jì)算管路損失，再加上噴淋裝置需求壓力和泵的安裝高度，即可得到泵的揚(yáng)程。

3.4 換熱器

為了達(dá)到一定的清洗效果，CIP清洗站一般會(huì)設(shè)置換熱器，給系統(tǒng)的清洗液加熱。

換熱器應(yīng)選用衛(wèi)生型換熱器，材質(zhì)為304或316L，滿足酸、堿清洗的需要，內(nèi)表面機(jī)械拋光，可自排凈。

3.5 酸堿裝置

在藥品生產(chǎn)中，有的裝置用水不易清洗，而需用到酸溶液或堿溶液，以達(dá)到徹底清洗的目的。

在CIP清洗站系統(tǒng)中，具有獨(dú)立的加酸系統(tǒng)、加堿系統(tǒng)，通過(guò)測(cè)定在線檢測(cè)儀的電導(dǎo)率以及自動(dòng)控制計(jì)量泵來(lái)補(bǔ)充酸、堿量，及時(shí)調(diào)整酸罐、堿罐的清洗液濃度，并及時(shí)補(bǔ)充清洗過(guò)程中酸、堿的消耗量，以此穩(wěn)定容器或管線內(nèi)清洗液的有效濃度。

3.6 閥門

直接與物料接觸的閥門一般采用符合GMP要求的衛(wèi)生型隔膜閥，它能耐受150℃高溫，采用快開卡箍接口（接口尺寸與管道系統(tǒng)配套），隔膜閥與介質(zhì)直接接觸的閥體采用不銹鋼材質(zhì)，膜片材質(zhì)采用PTFE/EPDM雙膜片。

閥體內(nèi)表面需要拋光，一般的表面粗糙度Ra需≤0.6μm。

3.7 管道管件

GMP對(duì)管材的選擇有嚴(yán)格要求，要求管道所用材料無(wú)毒、耐腐蝕，最主要的是不會(huì)與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品。管件需用衛(wèi)生型薄壁管，與介質(zhì)接觸的部分表面必須平整，以便清潔，降低產(chǎn)生細(xì)菌及其他污染物的風(fēng)險(xiǎn)。

管道、管件與介質(zhì)接觸的表面粗糙度Ra需≤0.6μm。

3.8 檢測(cè)儀表

CIP清洗站的檢測(cè)儀表主要有溫度表、溫度傳感器、壓力表、壓力傳感器、液位變送器、電導(dǎo)率儀、流量開關(guān)。

所有與介質(zhì)接觸的儀器儀表，均應(yīng)選用衛(wèi)生型設(shè)計(jì)的儀表，采用卡接形式，能耐酸、堿，并能耐受150℃高溫，不會(huì)對(duì)介質(zhì)產(chǎn)生二次污染，與物料直接接觸的材質(zhì)選用304或316L，儀表接頭符合3D設(shè)計(jì)要求，滿足系統(tǒng)滅菌需求。

4 CIP清洗站的安裝

在現(xiàn)代制藥行業(yè)中，一般倡導(dǎo)系統(tǒng)的模塊化制作與安裝，清洗站也是如此。一般情況下，在工程制作完成、調(diào)試合格后，再將清洗站運(yùn)往現(xiàn)場(chǎng)。

清洗站的制作過(guò)程需滿足以下管道安裝要求：

（1）焊接為第一選擇，其次為卡接，然后是法蘭連接，螺紋連接是不可接受的；

（2）安裝完成后，需對(duì)管道進(jìn)行焊接檢查、死角檢查、斜度檢查、水壓試驗(yàn)、脫脂、酸洗鈍化、系統(tǒng)清洗；

（3）系統(tǒng)潔凈保存；

（4）封好各進(jìn)、出口，防止被污染。

5 清洗流程

5.1 CIP清洗站的基本工藝流程

CIP清洗站的工藝流程：初洗—循環(huán)加熱—循環(huán)沖洗—終端清洗—滅菌—保壓等。

實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)運(yùn)行狀態(tài)，記錄并存儲(chǔ)數(shù)據(jù)，CIP清洗站具備自檢、互鎖、報(bào)警功能，以防止清洗過(guò)程中對(duì)其他系統(tǒng)造成污染。

5.2 清洗順序

清水→堿液清洗（加熱循環(huán)）→清水→產(chǎn)品水（一般指純化水或注射用水）清洗。

5.3 清洗時(shí)間

清洗時(shí)間一般根據(jù)清洗對(duì)象而確定。一般洗滌通常用時(shí)3～5 min，用常溫或60℃以上的熱水來(lái)洗；堿洗通常用時(shí)5～10 min，用含量1%～2%的堿液來(lái)洗，清洗溫度一般控制在60～80℃；中間洗滌通常用時(shí)5～10 min，用60℃以下的清水來(lái)洗；最終淋洗通常用時(shí)3～5 min，用產(chǎn)品水來(lái)洗。

6 CIP清洗站的控制系統(tǒng)

在制藥行業(yè)中，根據(jù)設(shè)備工況與生產(chǎn)工藝要求，清洗過(guò)程需要進(jìn)行CIP/SIP。在保證操作與驗(yàn)證過(guò)程的重現(xiàn)性和有效性的基礎(chǔ)上，可通過(guò)HCI（人機(jī)交互）輸入固定的操作模式來(lái)實(shí)現(xiàn)CIP/SIP。

（1）操作界面：包括工藝流程圖、手動(dòng)-自動(dòng)模式。

（2）初洗：沖洗容器內(nèi)或表面上的多數(shù)殘留物質(zhì)。

（3）循環(huán)清洗：利用已配置好濃度的清洗液去除系統(tǒng)內(nèi)的有機(jī)物、無(wú)機(jī)物、微生物及有害物質(zhì)。

（4）終端清洗：采用藥用標(biāo)準(zhǔn)的注射用水來(lái)實(shí)現(xiàn)配料系統(tǒng)的終端清洗，以確保配料系統(tǒng)內(nèi)的殘留物數(shù)量不會(huì)影響下一批次的產(chǎn)品質(zhì)量。

（5）SIP：為防止CIP系統(tǒng)微生物的滋生，采取在線滅菌技術(shù)。

（6）監(jiān)控：包括歷史曲線、歷史數(shù)據(jù)、操作記錄、工藝流程等。

（7）數(shù)據(jù)存儲(chǔ)：可監(jiān)控溫度、壓力、流量、電導(dǎo)率、pH值等，并進(jìn)行參數(shù)備份，以滿足自檢或GMP認(rèn)證要求。

（8）安全報(bào)警模式：設(shè)備操作錯(cuò)誤或出現(xiàn)故障時(shí)，采用聲光報(bào)警提醒模式。

（9）密碼保護(hù)：采用三級(jí)密碼管理，有利于系統(tǒng)管理，避免發(fā)生差錯(cuò)。

7 結(jié)語(yǔ)

本文介紹了制藥行業(yè)CIP清洗站的設(shè)計(jì)要素，包括CIP清洗站的設(shè)計(jì)依據(jù)、特點(diǎn)、組成、安裝、流程以及控制系統(tǒng)?？梢哉f(shuō)，無(wú)論何種形式的CIP清洗站設(shè)計(jì)及安裝，其最終目的都是為生產(chǎn)服務(wù)，“產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”，只有好的設(shè)計(jì)與安裝，才能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。