MIC-1與消化腫瘤的關系研究進展

周有文綜述，楊新魁審校（廣東醫(yī)科大學湛江校區(qū)，廣東湛江524002）

巨噬細胞抑制因子-1（MIC-1）也被稱為生長分化因子 15，既是人轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族的分支成員，也是系統(tǒng)性炎性反應的成員[1]。MIC-1由活化的巨噬細胞分泌，因此也被稱為分泌型細胞因子，其具有抑制及促進的雙重作用。MIMEAULT等[2]發(fā)現(xiàn)，胎盤滋養(yǎng)層細胞表達MIC-1轉(zhuǎn)錄和分泌大量細胞因子，可促進胎兒生存，同時抑制母體促炎細胞因子的產(chǎn)生。在胎兒發(fā)育和分化過程中、軟骨和骨骼形成時、細胞的炎性反應發(fā)生中，以及出生到成年后急性損傷后組織的修復中，MIC-1都扮演著關鍵的生理角色[3]。在正常生理狀態(tài)下，MIC-1可在胰腺、肝臟、腎、乳腺、大腸及肺等組織中有少量表達，當組織受到某些因素的刺激或誘導，例如炎性反應、缺氧、急性損傷、器官功能衰竭、腫瘤等病理改變時，組織可通過自分泌和旁分泌方式作用于巨噬細胞及其周圍組織，使其大量表達MIC-1。MIC-1作為一種細胞與細胞之間表面受體的信號傳遞方式[4]，參與細胞凋亡、分化、增殖等過程。隨著對MIC-1的深入研究，SONG等[1]發(fā)現(xiàn)，MIC-1水平不僅與腫瘤的形成、發(fā)展密不可分，而且與腫瘤的復發(fā)、預后也有關系，有可能作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復查過程中新的監(jiān)測指標。本文就目前MIC-1與消化腫瘤關系的研究進展進行綜述。

1 MIC-1與腫瘤的關系

在動脈粥樣硬化和類風濕關節(jié)炎的動物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)血清MIC-1水平明顯提高，因此MIC-1被認為是增加慢性炎性反應、引起疾病的誘因[5]。隨著研究人員對MIC-1的深入研究，BREIT等[6]發(fā)現(xiàn)，MIC-1水平與腫瘤的形成、發(fā)生、發(fā)展密切相關，例如在前列腺癌、胰腺癌（PC）和大腸癌等組織中，MIC-1主要參與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程，同時，其發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血清高表達MIC-1時與預后、生存年限呈負相關，證明MIC-1不僅與腫瘤的形成、發(fā)生、發(fā)展有關，也與預后存在一定關系。因此，MIC-1可考慮作為腫瘤的診斷和預后的生物標志物，以更好地評估腫瘤進展、預后的風險。

有證據(jù)表明，MIC-1同時具有致癌性和抗癌性[1]。文獻[7]報道，MIC-1起抗腫瘤作用，其啟動區(qū)域是抑癌基因P53產(chǎn)物的靶點，可誘導MIC-1表達的增加，促使細胞周期停滯，屬于負性生長因子。研究指出，MIC-1表達成纖維細胞的旁分泌作用可促進腫瘤的生長和入侵[8-9]。在腫瘤形成的早期階段，MIC-1水平的升高可能作為代表宿主限制腫瘤生長、抗腫瘤免疫反應的一個標志，但當這種保護機制失效后，MIC-1可能又作為促進腫瘤增長的信號，促進腫瘤進展[10]。因此，MIC-1的促進、抑制作用主要取決于腫瘤的病理類型、分期及腫瘤細胞所處的微環(huán)境等[2]。

目前，MIC-1對腫瘤作用的機制尚不完全明確，需進一步研究，但可以確定MIC-1表達與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預后存在密切相關。

2 MIC-1與大腸癌的臨床意義

大腸癌是臨床常見的消化道腫瘤，被認為是世界上最普遍的癌癥之一，每年新發(fā)患者約有100萬例，死亡患者約50萬例。在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中，男性大腸癌發(fā)病率位于第4位，女性位于第3位[11-12]。如何能早期診斷、檢測大腸癌并預防復發(fā)是當今醫(yī)學界主要的研究方向[13]。如果存在非侵入的檢測指標并具有良好的診斷性能和較高的患者依從性，將較大程度上改善患者的預后，成為降低大腸癌病死率的一個關鍵因素。但到目前為止，臨床上選擇相關檢測指標尚未有統(tǒng)一的標準[14]。大量試驗證明，MIC-1是一種新型腫瘤標志物。國外研究發(fā)現(xiàn)，MIC-1在人結腸組織和結腸癌細胞系中均表達，并在結腸癌患者血清中的表達水平明顯升高[15]。在機體從正常、息肉、腫瘤到遠處轉(zhuǎn)移的惡性轉(zhuǎn)變過程中，血清MIC-1表達水平伴隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展全過程逐步上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[16]。眾多試驗證明，大腸癌患者血清中MIC-1水平明顯高于大腸息肉或健康對照者，暗示MIC-1對大腸癌的發(fā)生和發(fā)展具有潛在作用。在臨床上不足以確診大腸癌，而連續(xù)檢測MIC-1處于高水平穩(wěn)定時，可作為腸癌高危人群的一種指標[17]。SONG等[1]在3 282例健康者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，隨著MIC-1水平的提高，結腸遠端癌變的可能性不斷增大。雖然該觀點僅出現(xiàn)在這篇報道中，但是不能排除其存在的可能性。

在功能上，MIC-1在大腸癌的形成和發(fā)展過程中具有多效性。在大腸癌惡化期間，MIC-1可以產(chǎn)生多效性誘發(fā)或影響作用，從而導致癌細胞消極或積極地調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡，同時入侵和轉(zhuǎn)移到相關癌細胞類型、疾病階段、腫瘤微環(huán)境中。在早期大腸癌階段，MIC-1可以作為腫瘤抑制蛋白來抑制腫瘤的生長和誘導腫瘤的凋亡。但其在大腸癌晚期時可促進癌細胞擴散、遷移，入侵或轉(zhuǎn)移到旁組織、器官，甚至轉(zhuǎn)移到更遠的組織或器官。在遺傳上，MIC-1可作為表觀遺傳改變的信號元素參與影響癌細胞或調(diào)節(jié)癌細胞惡化可能發(fā)生的通路，且誘發(fā)特定的細胞類型做出相應的反應[2]。因此，有學者提出聯(lián)合檢測血清MIC-1與基因型可能提高診斷準確率。研究報道，對血清MIC-1水平和基因型進行檢測，兩者都與患腸癌風險有關，并有轉(zhuǎn)移的可能[17]。然而，患有MIC-1等位基因的患者至少有2倍的可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復發(fā)。也有研究報道，雖然患有MIC-1等位基因的患者會更早地復發(fā)，但是存活的時間更長。上述2種結論存在明顯矛盾，使得對血清MIC-1測定和基因型決定的解釋變得復雜。目前，暫時缺少相關文獻解釋，但作者認為可以通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）等技術進一步研究基因型的作用。

有研究表明，某些腫瘤標志物如CEA、CA19-9、CA242對于結直腸癌的診斷價值有限，診斷敏感度和特異度不高，單一指標中MIC-1具有較高的敏感度和特異度，這可能與MIC-1廣泛存在于細胞表面TGF-β受體上，并在腫瘤細胞侵襲和機體炎性反應上存在信號逐級傳導有關[18]。為了糾正單一指標對結直腸癌診斷的局限性，降低漏診率，聯(lián)合MIC-1與CEA或其他腫瘤標志物的檢測是否能提高大腸癌的診斷率還有待于研究證明。CEA敏感度和特異度不高，易受其他疾病的影響，且對大腸癌診斷缺乏特異性，對結直腸癌早期診斷價值不佳，但可作為評價預后與復發(fā)的相關指標[19-20]。WANG等[21]研究結果顯示，大腸癌診斷和早期診斷患者血清MIC-1的敏感度為43.8%和38.5%，各自的特異度相對高于CEA（36.6%和27.3%）。在腫瘤復發(fā)時，術后的血清MIC-1表達水平明顯升高，且在100%的肝轉(zhuǎn)移患者中觀察到明顯增加。除TNM分類和分化等級外，MIC-1是一個獨立的預后因子，有助于整體的生存，這說明MIC-1對腫瘤預后和復發(fā)有一定特異性，且特異度強于CEA。雖然MIC-1在大腸癌的診斷和早期診斷中有較高的敏感度和特異度，但是目前依然不能成為確診大腸癌的生物學標志物。不少學者提出聯(lián)合檢測MIC-1與其他腫瘤標志物可提高診斷大腸癌特異度的觀點，該觀點已有研究者證明，但是還需進一步試驗及更有力的證據(jù)讓人信服?？傊?，血清MIC-1與大腸癌的形成、發(fā)展、預后和復發(fā)存在密切聯(lián)系。

3 MIC-1與PC的關系

盡管PC的發(fā)病率在發(fā)展中國家并不高，明確診斷PC中約95%為胰腺導管腺癌，但PC被認為是最致命的疾病之一，5年生存率低于10%。改善患者的生存需要在早期診斷該病，因此，必須識別更具體和更敏感的標記，以便用于早期發(fā)現(xiàn)PC[18，22-23]。經(jīng)過多年的研究、診斷和治療進展，PC患者的生存率已經(jīng)提高30%～40%，約15%的患者在治療過程中提前診斷[24]。不幸的是，由于缺乏明顯的臨床癥狀，大多數(shù)患有PC患者都被確診為晚期，且預后較差。早期診斷PC是成功治療和改善預后的最佳機會。研究表明，多個血清生物標記水平在PC患者血清中升高，包括熱休克蛋白27和腫瘤特異性生長因子，但這些生物標志物的診斷性能不夠，特別是對PC早期診斷能力有限[25]。CA19-9已被廣泛用作PC血清學診斷腫瘤標志物[26]，其較多研究中已被報告其具有一定臨床意義，但PC患者早期階段血清CA19-9表達水平上升不到50%，因此對其預測預后和療效仍存在爭議[27]。WANG等[24]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測1 472例參與者，發(fā)現(xiàn)PC患者血清MIC-1水平明顯高于對照組，包括良性PC、慢性胰腺炎及健康人群。在一項研究中，胰腺組織健康人群血清中MIC-1為剪切過程成熟度高并含有TGF-β家族中保守序列合成的7-半胱氨酸結構域的同源性二聚體蛋白物，該蛋白相對分子質(zhì)量約為25×103，常呈極低水平表達，甚至發(fā)現(xiàn)PC患者血清MIC-1敏感度高于CA19-9[21]。且研究中受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析顯示，其在鑒別早期PC和健康者血清中的敏感度也高于CA19-9，表明MIC-1與PC的形成和發(fā)展有一定相關性。因此，MIC-1有可能代替CA19-9作為PC潛在的新生物標志物。大量的證據(jù)表明，MIC-1在致癌相關的活動中扮演著重要角色，如增殖、遷移、細胞凋亡等[2，28-29]。事實上，MIC-1具有雙重功能，在正常上皮細胞中可以誘導生長和分化，同時促進PC細胞擴散、浸潤及轉(zhuǎn)移[30]。但是MIC-1引起腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移機制的研究甚少，可能與PC患者的體重持續(xù)下降有關[31]，目前尚無明確結論。

ZHOU等[32]通過ELISA檢測160例PC患者血清MIC-1，并利用Kaplan-Meier辦法對生存數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，PC患者血清MIC-1水平小于或等于1 932 pg/mL的平均生存期為（18.66±2.43）個月，而高MIC-1水平的平均生存期為（15.62±2.44）個月，因此血清MIC-1與PC患者的預后有關，血清MIC-1水平越高，PC患者預后越差，MIC-1水平可用于預測PC患者的生存率。WANG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PC患者行切除術后，血清MIC-1水平明顯降低，在復發(fā)時恢復到較高水平，故推斷MIC-1在PC患者預后及復發(fā)中起重要作用。有研究者提出，聯(lián)合檢測能提高MIC-1對PC早期診斷的敏感度及特異度。不少試驗證明，MIC-1與CA19-9聯(lián)合檢測的敏感度及特異度大大高于單一檢測。因此，兩者聯(lián)合檢測有可能成為診斷PC一種新的腫瘤診斷標志物。最近有研究發(fā)現(xiàn)，MIC-1除與CA19-9聯(lián)合檢測可提高特異度外，與micro-RNA聯(lián)合檢測也可提高特異度，提高程度更明顯[33]。因此，MIC-1將在PC診斷、預后、監(jiān)控治療方面與其他標志物構成新的結合腫瘤標志物。

4 小結與展望

關于MIC-1和其生物學作用還有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。雖然MIC-1與消化腫瘤在早期診斷、預后、監(jiān)測復發(fā)等方面有密切關系，但其仍然不能作為消化腫瘤的確診生物標志物。目前，MIC-1對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制尚不清楚，有待進一步研究。希望研究人員在未來能更集中地研究血清MIC-1的變化趨勢，將其與腫瘤的發(fā)展和進展相對應。有試驗證明，血清中MIC-1水平受非甾體抗炎藥的使用從而影響消化腫瘤的預后，因此，需要盡可能排除藥物對血清MIC-1水平的影響，以便可以進一步提高診斷、監(jiān)測和預測功能[34]。但是，臨床研究人員也不能忽略MIC-1在消化系統(tǒng)中的炎性反應作用。MIC-1在大腸癌的術后復發(fā)、化療、預后中可能有潛在的炎性反應促進作用。MIC-1在早期術后復發(fā)是否具有較高的敏感度和特異度，是否能夠準確、可靠地診斷腫瘤并提供患者后續(xù)治療程序的相關研究較少。作者認為，MIC-1被接受作為臨床有用的生物標記之前，需要證明以下問題：（1）MIC-1檢測是否可以支持治療管理；（2）MIC-1能否用于常規(guī)的臨床實踐或臨床測量；（3）MIC-1水平是否能給予診斷和預后信息；（4）MIC-1是否可以用于特定疾病的臨床診斷（例如可診斷心力衰竭的B型利鈉肽和診斷急性冠狀動脈綜合征的肌鈣蛋白）。MIC-1的眾多生物學作用有待繼續(xù)研究證明。

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