特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的中醫(yī)治療研究進(jìn)展

汪官玉，楊珺超，王真

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIPs)是一種不明原因的間質(zhì)性肺炎，屬于彌漫性間質(zhì)性肺疾病，其病理改變基本特征為肺泡腔內(nèi)炎癥細(xì)胞滲出和巨噬細(xì)胞聚集，肺泡壁的炎癥、增厚和進(jìn)行性網(wǎng)狀纖維增生和纖維化形成。大部分IIPs患者西藥治療效果不佳，預(yù)后較差，如特發(fā)性肺纖維化(IPF)。目前尚無任何藥物或者治療方案能改變或逆轉(zhuǎn)IPF纖維化病變，且IPF無自然緩解傾向，診斷后平均中位生存期僅2.5～3.5年[1]。為尋求新的治療途徑，中醫(yī)藥領(lǐng)域在不斷探索嘗試下取得新進(jìn)展，現(xiàn)將近年來中醫(yī)治療IIPs的研究進(jìn)展作一綜述。

1 病名歸屬

本病在中醫(yī)學(xué)中尚未有統(tǒng)一病名，但根據(jù)臨床癥狀主要將其歸為肺痿、肺痹。肺痿最早見于張仲景的《金匱要略》：“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫”“息張口短氣者，唾沫”。綜合歷代醫(yī)家之言，病因大致歸結(jié)為二：一為先天腎之真陰不足，年老匱甚，難以濡養(yǎng)肺葉；二為后天外邪犯肺、勞役過度、大汗大下或久嗽久咳，耗傷肺之氣津，致肺氣虛，津液不布，肺葉枯焦，因而成痿[1～2]。肺痹最早見于《內(nèi)經(jīng)》，其中有5篇涉及本病?？v觀既往醫(yī)家學(xué)說，可知肺痹為本虛標(biāo)實(shí)之病，本為肺臟氣虛，復(fù)受六淫邪氣、飲食失節(jié)、七情所傷等內(nèi)外之邪，使肺氣痹阻、氣滯血瘀，而成肺痹[3]。也有學(xué)者將其歸為絡(luò)病范疇，認(rèn)為該病累及肺、脾、腎三臟，以肺陰虧虛為本，絡(luò)虛不榮為樞，痰瘀伏絡(luò)為標(biāo)，痰熱毒瘀互結(jié)為要，總括病機(jī)為“肺虛絡(luò)瘀”[4]。然不論是肺痿、肺痹還是絡(luò)病，其本質(zhì)均以正虛為根本，伴有痰、瘀、熱、毒等病理產(chǎn)物的虛實(shí)夾雜之象，病程日久遷延可進(jìn)一步累及脾腎，造成肺脾腎三臟皆虛，病情復(fù)雜難愈。

2 病因病機(jī)

對(duì)于本病的病因病機(jī)，有醫(yī)者按照本病不同時(shí)期的臨床特征，歸納出不同階段病機(jī)變化特點(diǎn)。姜良鐸等[5]將本病分早、中、晚三期，痰瘀阻絡(luò)貫穿整個(gè)病程，同時(shí)早、中、晚期病機(jī)分別以肺失宣降、肺氣虧虛、腎氣虧虛為主；根據(jù)病情分為急性加重期和緩解期，前者以痰熱陰虧為主，后者以肺腎脾虧虛為主。崔云等[6]認(rèn)為IPF初中期為肺痹，邪實(shí)兼正虛，病機(jī)為肺絡(luò)痹阻、氣陰兩虛；中晚期為肺痿，病機(jī)為痰瘀阻滯、絡(luò)虛不榮。晁恩祥[7]將本病歸為肺痿范疇，證屬本虛標(biāo)實(shí)，主要病機(jī)為肺腎兩虛、氣陰不足、痰瘀阻絡(luò)。也有人從絡(luò)病角度，提出氣絡(luò)失和的觀點(diǎn)，認(rèn)為邪傷氣絡(luò)，一則氣津不運(yùn)，氣滯痰凝；二則絡(luò)氣、絡(luò)津耗傷，日久肺津不足，肺失濡養(yǎng)，肺葉萎弱不用，發(fā)為肺痿。呂曉東等[8]認(rèn)為本病以肺絡(luò)的病變?yōu)榛A(chǔ)，“肺熱絡(luò)瘀”為病機(jī)根本，其中肺熱可分陰虛、痰熱、毒熱、燥熱和肺冷陰虛，總體上以陰虛為本，貫穿疾病始終；絡(luò)瘀分氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰凝血瘀、絡(luò)絀血瘀及瘀熱互結(jié)。

3 治則治法

本病為本虛標(biāo)實(shí)之癥，證候復(fù)雜多變，呈虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)。急性期常以實(shí)證為主，治療以清熱、化痰、通絡(luò)、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為主，補(bǔ)虛為輔；穩(wěn)定期常以虛證為主，治療以補(bǔ)氣(肺脾腎)、養(yǎng)陰、溫陽為主，祛除痰、熱、瘀、毒為輔。

3.1 補(bǔ)虛為主，兼以驅(qū)邪 陳燕等[9]認(rèn)為病因總以肺虛津傷，失于濡養(yǎng)而起，久病累腎傷血，氣陰虧虛，瘀血阻滯，故以宣肺平喘、活血化瘀、補(bǔ)益肺腎為治則，用藥上常以炙麻黃、苦杏仁、枇杷葉、紫菀、白果、山茱萸、芡實(shí)、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、五味子、地龍、丹參、當(dāng)歸、地龍等。邱幸凡[10]以補(bǔ)肺益腎為本，兼顧通絡(luò)解毒，方用黃芪、補(bǔ)骨脂、土鱉蟲、穿心蓮、沙參、地龍為主。韓樹人[11]認(rèn)為氣虛血瘀為肺間質(zhì)纖維化的主要病機(jī)，病位在肺及腎，治法以補(bǔ)氣益腎、活血化瘀為主，臨床常以補(bǔ)陽還五湯佐補(bǔ)腎之品加減治療。疏欣楊等[12]發(fā)現(xiàn)肺痿沖劑方(主要包括西洋參、三七粉、山茱萸、五味子、紫菀、麥冬、白果等)可較好改善IPF患者的氣促、疲乏等癥狀，提高患者的肺彌散功能，延緩患者的蜂窩肺評(píng)分的加重。夏永良等[13]通過對(duì)肺纖維化大鼠的實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為補(bǔ)肺湯能夠抑制早期肺泡炎的發(fā)生，抑制肺纖維化。袁成波等[14]認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化的病因?yàn)楹扒忠u，損傷肺陽，其后的痰飲瘀阻皆在肺陽虛的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，故以溫補(bǔ)肺陽、化飲通絡(luò)為基本治療原則組方，方用鹿茸、熟地黃、當(dāng)歸、干姜、肉桂、補(bǔ)骨脂、人參、白術(shù)、茯苓、白芍、豨薟草、五加皮、桃仁、紅花、炙麻黃。王慶軍[15]用溫陽化瘀法治療IPF，擬溫陽化瘀方，方由鹿角膠、白芥子、當(dāng)歸、紅景天、桃仁、川芎、絲瓜絡(luò)、炙甘草、炮姜、麻黃、熟地黃、肉桂、三七粉組成。

3.2 祛邪為主，兼以補(bǔ)虛 徐志瑛[16]認(rèn)為本病由熱、濕(濁)、痰、瘀互結(jié)，又兼氣虛、陰虧、津乏同存，治療上急則清熱宣肺、祛痰豁痰、軟堅(jiān)活血或清熱養(yǎng)陰、潤(rùn)肺豁痰、軟堅(jiān)活血；緩則清肺祛痰、健脾化痰、散血軟堅(jiān)、溫腎益氣。常藥用肺形草、野蕎麥根、桑白皮、浙貝母、浮海石、皂角刺、山慈菇、白蘞、石見穿、蘇木、莪術(shù)、王不留行、黨參、太子參、南沙參、麥冬、天冬、淫羊藿、仙茅、補(bǔ)骨脂、菟絲子等。臧建華[17]整理總結(jié)周兆山治療IPF的經(jīng)驗(yàn)，以六經(jīng)辨證為基礎(chǔ)，提出淡滲利濕法，常用方劑為柴胡滲濕湯(柴胡、黃芩、姜半夏、黨參、石葦、薏苡仁、冬瓜仁、魚腥草、生石膏、車前草、茯苓、苦杏仁、炙甘草)。劉等[18]以《金匱要略》所載旋復(fù)花湯為基礎(chǔ)，擬肺纖通方軟堅(jiān)散瘀、益氣養(yǎng)陰，方中以旋復(fù)花、海浮石、威靈仙、三棱、莪術(shù)、黃芪為主，臨證可加海風(fēng)藤、絡(luò)石藤、鱉甲、生地黃、紅景天。辛大永等[19]發(fā)現(xiàn)自擬方二甲消癥湯(鱉甲、穿山甲、浙貝母、夏枯草、浮海石、太子參、玄參、牡丹皮、黃芪、甘草)治療本病有提高患者肺彌散功能、改善患者活動(dòng)耐力的作用，對(duì)氣虛血瘀型IPF患者能較好改善其臨床癥狀。

3.3 分期論治 崔紅生等[20]以毒損肺絡(luò)，絡(luò)脈痹阻為病機(jī)，以解毒通絡(luò)法為治法，早期解毒排毒、活血化痰通絡(luò)，常用藥物為金銀花、連翹、瓜蔞、半夏、浙貝母、竹茹、枳殼、絲瓜絡(luò)、丹參、桃仁等；晚期扶正祛瘀、解毒化痰通絡(luò)，常用藥物為黃芪、黨參、沙參、冬蟲夏草、當(dāng)歸、三七、赤芍、地龍、穿山甲、旋復(fù)花等。孫杰等[21]總結(jié)劉東漢分期論治間質(zhì)性肺疾病的經(jīng)驗(yàn)，初期清熱解毒、清宣肺氣，常用銀翹散或桑菊飲加減，配以丹參、川芎、大黃；中期豁痰開閉、化瘀通絡(luò)，采用自擬方四子養(yǎng)親湯合桃仁紅花煎加減(紫蘇子、葶藶子、萊菔子、冬瓜子、三七、桃仁、紅花、地龍、川芎，沙參、黃芪、太子參等)；末期扶助正氣為主、輔以化痰通絡(luò)，方用六君子湯、平喘固本湯和補(bǔ)肺湯三方化裁。紀(jì)娟等[22]總結(jié)了張念志治療IPF的經(jīng)驗(yàn)，早期以益氣養(yǎng)陰為主，藥用黃精、紅芪、麥冬、南沙參、北沙參、太子參、百合、玉竹、蘆根、淡竹葉、生地黃、三七、虎杖；中期則在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上加重活血通絡(luò)，加赤芍、川芎、當(dāng)歸、丹參等；晚期肺腎氣虛，加用熟地黃、吳茱萸、五味子、冬蟲夏草、蛤蚧等補(bǔ)腎納氣；如陽虛水犯，脾虛為主則予苓桂術(shù)甘湯加減；腎虛為主則真武湯加減。

3.4 分型論治 趙克明等[23]以麥門冬湯合清燥救肺湯加減治療肺燥津傷型患者，生脈散加減治療氣陰兩虛型，甘草干姜湯加味治療肺氣虛冷型，平喘固本湯合桃紅四物湯加減治療肺腎氣虛兼血瘀型，平喘固本湯合桑白皮湯加減治療肺腎氣虛兼痰熱型，療效顯著。郭明霞等[24]將本病分為四型辨證論治：肺氣虛證宜補(bǔ)益肺氣、宣肺定喘止嗽，以玉屏風(fēng)散與補(bǔ)肺湯化裁；氣陰兩虛，氣滯血瘀證宜益氣養(yǎng)陰、宣肺定喘止嗽、活血化瘀，方用百合固金湯加減；脾腎陽虛、氣血凝滯證，治宜健脾益腎、宣肺定喘止咳、活血化瘀，以腎氣丸加減；陰陽俱虛、血脈瘀阻證，治以陰陽雙補(bǔ)、宣肺定喘止咳、活血通脈，方以參附湯合生脈飲加味。

3.5 單味中藥及衍生物 虎杖主要活性成分有白藜蘆醇、虎杖苷、大黃素、大黃素甲醚等[25]?；⒄仍诜卫w維化的過程中發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激、抗肺泡炎、抑制纖維化等作用。在抗氧化應(yīng)激方面，王在巖[26]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α和核因子κB的高表達(dá)，從而在肺纖維化發(fā)展過程中發(fā)揮抗纖維化作用。有研究發(fā)現(xiàn)虎杖能夠下調(diào)肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α和血小板衍化生長(zhǎng)因子水平，減輕肺組織肺泡炎和肺纖維化病理程度，從而抑制纖維化的發(fā)生和發(fā)展[27]。上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)被認(rèn)為是肺纖維化的重要發(fā)病機(jī)制之一[28]，而相關(guān)研究表明虎杖能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)的肺腺癌A549細(xì)胞EMT過程，從而抑制肺纖維化[29]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冬蟲夏草有保肺益腎、補(bǔ)虛損、益精氣的作用。岳會(huì)敏等[30]發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草菌絲體提取物可能通過抑制炎性因子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能達(dá)到抑制炎癥、平衡免疫，從而緩解肺纖維化。許惠娟等[31]發(fā)現(xiàn)蟲草菌液能下調(diào)白細(xì)胞介素-5及腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，減少嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕肺纖維化大鼠的早期肺泡炎。

水蛭具有破血通經(jīng)、逐瘀消癥的功效。李曉娟等[32]認(rèn)為水蛭可能通過降低肺纖維化大鼠肺內(nèi)凝血酶的表達(dá)，抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的生成及活性，升高尿激酶型纖溶酶原激活物的活性，從而減少纖維蛋白沉積，對(duì)肺組織產(chǎn)生保護(hù)作用。

姜黃素具有抗炎、抗氧化、降脂、抗腫瘤等作用。肖夢(mèng)等[33]發(fā)現(xiàn)姜黃素能上調(diào)肺纖維化大鼠骨髓及外周血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)數(shù)量，促進(jìn)EPCs入血，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)CD34+、EPCs的動(dòng)員，增加骨髓及外周血CD34+、EPCs數(shù)量，從而減輕肺泡炎和肺纖維化程度。

紅景天具有健脾益氣、清肺止咳、活血化瘀的功效。紅景天苷是提取自紅景天主要生物活性成分之一，李善華等[34]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可上調(diào)肺纖維化大鼠肺組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，增強(qiáng)外周血超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的酶活性，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶2與金屬蛋白酶組織抑制劑的平衡，從而抑制大鼠的肺纖維化進(jìn)程。

4 結(jié)語

中醫(yī)各家對(duì)本病中醫(yī)病名、發(fā)病機(jī)制、證型、治則治法的看法不一，相關(guān)的中醫(yī)臨床研究范圍小、樣本少、缺乏多中心聯(lián)合研究，且沒有具有中醫(yī)特色的評(píng)價(jià)工具。雖然目前本病的中醫(yī)研究仍有各種不足，但是本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)是得到廣泛認(rèn)同的，故治療時(shí)也當(dāng)抓住這一關(guān)鍵，扶正與祛邪不可偏廢。因臨床上虛者以氣虛、陽虛、氣陰兩虛多見，實(shí)者多見痰、熱、瘀、毒，故治法上補(bǔ)者多以補(bǔ)氣、溫陽、養(yǎng)陰為主，攻者多以清熱解毒、活血通絡(luò)、化痰散結(jié)為主，具體當(dāng)臨證施治，辨證論治。

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