欖香烯治療惡性腹水療效與安全性Meta分析

李晨曦，曾昭武，陳浩，曾義英，周曉曉，謝恬

杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310036

惡性胸腹水是指由于發(fā)生在全身或胸腹腔的惡性腫瘤或癌性病變引起胸腔、腹腔臟壁層胸腹膜發(fā)生彌漫性的病變從而導(dǎo)致體腔液體異常增多的現(xiàn)象，臨床上多見于癌癥中晚期并發(fā)癥，嚴重的胸腹水甚至可以危及生命。向胸腹腔內(nèi)注入化療藥物是目前臨床上控制惡性胸腹水的主要手段，但由于化療藥物價格昂貴，不良反應(yīng)嚴重等原因，患者的接受度較差[1]。中醫(yī)藥因其毒副作用小、療效好等特點易于被患者接受[2]。欖香烯是從中藥莪術(shù)提取的抗腫瘤藥，具有抑制多種腫瘤細胞生長增殖的功能，由于其分子結(jié)構(gòu)中不含有蒽環(huán)，苯環(huán)以及硝基等毒性基團，所以毒副作用相對較小[1，3]。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，欖香烯配合化療有明顯減少毒副反應(yīng)的作用。盡管近年來對欖香烯治療惡性腹水的研究報道逐漸增多，但是存在臨床樣本量少且結(jié)論不一致等問題[1]。因此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價欖香烯治療惡性腹水的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、CBM、PubMed、Web of science，檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至 2017年月。中文檢索詞包括“欖香烯”“腹水”“腹腔積液”；英文檢索詞包括“Elemene”“Ascites”“Chemotherapy”“Seroperitoneum”。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點做出調(diào)整，所有檢索策略均經(jīng)過多次預(yù)試驗，最終選擇查全率最高的一種。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)。

1.2.2 研究對象 經(jīng)病理/細胞學(xué)診斷為癌癥且伴有腹腔積液，其診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1990年制定的癌癥病理組織分型標準[5]，年齡與性別均不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組患者單純接受順鉑或相關(guān)常規(guī)對癥治療；試驗組患者單純使用欖香烯。2組患者劑量與療程均不限。

1.2.4 結(jié)局指標 ①近期有效率：近期療效分級標準，將結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，近期有效率＝(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%；②生存質(zhì)量提高率：采用卡氏功能狀態(tài)評分標準(KPS)評分，生存質(zhì)量提高率＝治療后評分比治療前增加10分的例數(shù)/總例數(shù)×100%；③骨髓抑制情況：根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準評價白細胞抑制程度、血紅蛋白抑制程度、血小板抑制程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，本研究進行有、無二分類；④胃腸道反應(yīng)：按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準判定胃腸道毒性反應(yīng)程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，本研究進行有、無二分類；⑤發(fā)熱：按 WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準判定發(fā)熱反應(yīng)程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，本研究進行有、無二分類。⑥局部疼痛：根據(jù)按 WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準判定疼痛反應(yīng)程度為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，本研究進行有、無二分類。

1.2.5 排除標準 ①試驗不滿足納入標準；②實驗組患者單獨使用欖香烯注射液；③綜述、隊列研究、病例對照研究等非RCT；④重復(fù)發(fā)表或者抄襲的文獻。

1.3 資料提取 由兩位評價者按照檢索策略進行檢索，根據(jù)檢索結(jié)果獨立閱讀題目和摘要，進行初步篩選，排除明顯不符合納入標準的研究，并進行交叉比對，記錄第一次排除的研究及排除原因；對初篩符合納入標準的研究進行全文閱讀后納入研究，信息不全時可與作者聯(lián)系，并記錄第二次排除的研究及其原因。對最終納入的研究進行信息提取，提取的內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、性別、平均年齡、干預(yù)措施、療程、觀察指標等具體信息。如果兩位評價者的結(jié)論不一致，則通過討論或咨詢第三方意見達成一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，其是由Cochrane網(wǎng)制作的國際通用專業(yè)Meta分析軟件。二分類變量采用相對危險度(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗對納入研究的文獻進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)，則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析。采用倒漏斗圖評估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息 見表1。按照相應(yīng)的檢索策略進行檢索，共檢出文獻83篇，閱覽題目和摘要后排除43篇不符合納入標準的文獻，保留40篇，閱讀全文后又分別排除非臨床試驗21篇，非RCT試驗12篇，最終納入7篇(項)RCT，合計339例患者。其中，實驗組184例，對照組155例。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 2組患者近期有效率的Meta分析 見圖1。共有7篇文獻[3～9]報道了手術(shù)時間。各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=30%，P＜0.05，無組間異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示2組療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.78，95%CI(1.07，2.95)，P＜0.01]，表明欖香烯治療惡性腹水的近期有效率高于對照組。

表1 納入研究基本信息

圖1 2組患者近期有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 2組患者骨髓抑制發(fā)生率的Meta分析 見圖2。共有5篇文獻[4～8]報道了骨髓抑制情況。各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.97，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.05，95%CI(0.01，0.20)，P＜0.01]，表明欖香烯治療惡性腹水的骨髓抑制發(fā)生率低于對照組。

圖2 2組患者骨髓抑制發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.2.3 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 見圖3。共有5篇文獻[4～8]報道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.21，I2=31%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.05， 95%CI(0.02，0.12)，P＜0.01]，表明欖香烯治療惡性腹水的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。2.2.4 發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率 見圖4。共有5篇文獻[4～8]報道了發(fā)熱發(fā)生率情況。各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.000 3，I2=75%，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.97，95%CI(1.82，8.67)，P＜0.01]，表明欖香烯治療惡性腹水的發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率高于對照組。

圖3 2組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖4 2組患者發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.2.5 局部疼痛反應(yīng)發(fā)生率 見圖5。共有5篇文獻[4～8]報道了局部疼痛發(fā)生率情況。各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.04，I2=60%，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.03，95%CI(0.71，12.96)，P=0.13]，提示欖香烯改善惡性腹水的局部疼痛反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無顯著性意義。

圖5 2組患者局部疼痛反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚評價 見圖6?？紤]到樣本量代表性，選取近期有效率的指標繪制倒漏斗圖，圖形左右部分存在一定不對稱性，提示納入的文獻存在發(fā)表偏移的可能性。但由于腫瘤治療的特殊性，及出于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的考慮，難以采用隨機分配或盲法等降低混雜因素的手段。因此，雖然納入文獻存在發(fā)表偏倚的可能性，但相對于癌癥化療的臨床效果的研究而言，仍可認為是較高質(zhì)量的文獻，Meta分析所得結(jié)果相對較穩(wěn)定。除此，本研究，多數(shù)文獻均未提及樣本量估算的依據(jù)，且各研究化療方案并不完全一致，均可能會夸大療效。但總體而言，Meta分析結(jié)果具有相當?shù)膮⒖純r值[10]。

3 討論

研究證實，欖香烯可以有效抑制胃癌干細胞的生存能力，更能有效地抑制肝癌HepG2細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[11]。欖香烯對正常卵巢細胞的增殖和對卵巢癌細胞的增殖有明顯的差異抑制作用即對正常細胞的干擾明顯降低[12]。欖香烯對于治療肝癌腹水具有一定的療效，且不良反應(yīng)少，尤適用于肝腎功能較差、白細胞數(shù)偏低的腫瘤患者[13]。本研究首次對欖香烯聯(lián)合化療用于惡性腹水的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，共納入7項研究，合計339例患者。Meta分析結(jié)果顯示，欖香烯用于治療惡性腹水的近期療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，且同時能降低胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率，但使用欖香烯增加了發(fā)熱的反應(yīng)率。已經(jīng)有多項實驗證明欖香烯對多種實體腫瘤有較好的治療效果，相比于大多數(shù)化療藥物而言具有較小的毒副作用，又無明顯肝腎功能損傷。但是也有相關(guān)實驗證明欖香烯具有一定的刺激性，在患者用藥時會發(fā)生疼痛、發(fā)熱以靜脈炎等不良反應(yīng)。另有報道聲稱欖香烯用于胸腔注射時，會引發(fā)急性肺水腫以及肝功能異常等現(xiàn)象，所以在臨床實際應(yīng)用欖香烯時要結(jié)合患者自身情況，用藥過程中注意觀察病情，避免發(fā)生不良反應(yīng)[14～15]。本研究按照既定的納入與排除標準逐一篩選，保證了納入文獻的研究變量基本要素的一致性，增加可比性；對篩選文獻進行相互交叉比對和數(shù)據(jù)提取，降低數(shù)據(jù)統(tǒng)計錯誤概率，提高了Meta分析的科準確與可靠性。本次Meta的局限性包括：①納入研究質(zhì)量較低。雖然納入的7篇文獻均為RCT，但均未提及涉及盲法、隨機方法等措施。②各研究間存在基線不一致。雖然各項研究內(nèi)部的對照組和試驗組的組間基線一致，但是不同研究間基線不一致。例如：化療方案不一致、癌癥類型不一樣。③由于納入研究數(shù)量有限，本研究定性得出欖香治療惡性腹水比傳統(tǒng)療法更有效。

圖6 近期有效率的倒漏斗圖

綜上所述，欖香烯治療惡性腹水的近期有效率較好，還可降低化療引起的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制的毒副作用。但存在增加患者發(fā)熱的風(fēng)險，且不能認為局部疼痛反應(yīng)發(fā)生率與對照組有差異。所以臨床應(yīng)用時需要結(jié)合患者具體情況使用。

［參考文獻］

[1]高慶華．欖香烯乳注射液腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水的臨床觀察[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7(23)：93．

[2]葉晶琳．惡性腹水的中醫(yī)學(xué)術(shù)源流及中醫(yī)治療研究[D]．北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016．

[3]花文峰，蔡紹暉．β-欖香烯抗腫瘤作用的基礎(chǔ)與臨床研究[J]．中藥材，2006，29(1)：93-97．

[3]王鳳月．欖香烯乳與順鉑治療惡性胸、腹腔積液療效比較[J]．河北醫(yī)藥，1998，20(3)：169-170．

[4]胡欣，周建華．欖香烯乳與順鉑治療惡性胸腹水的療效對比分析[J]．四川腫瘤防治，1998，11(1)：12-13．

[5]陳軍，郭玉林．欖香烯乳治療卵巢癌腹水療效觀察[J]．中原醫(yī)刊，1999，25(9)：26．

[6]王晶，隋麗華，婁閣，等．欖香烯治療卵巢癌腹水療效觀察[J]．中醫(yī)藥學(xué)報，1999，27(1)：35-36．

[7]周曉園，陶凱．欖香烯聯(lián)合胞必佳及利尿劑治療Ⅳ期惡性腫瘤胸腹水21例[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21(10)：775-778．

[8]葛曉燕．欖香烯乳治療惡性腹水53例臨床療效觀察[J]．交通醫(yī)學(xué)，2001，15(1)：37．

[9]馬金華．欖香烯乳注射液腔內(nèi)注射治療惡性胸水、腹水效果探討[J]．吉林醫(yī)學(xué)，2015，36(14)：3127

[10]徐曉衛(wèi)，袁拯忠，胡文豪，等．欖香烯注射液聯(lián)合鉑類化療藥物治療非小細胞肺癌的Meta分析[J]．中國中藥雜志，2013，38(9)：1430-1437．

[11]Yan B，Zhou Y，F(xiàn)eng S，et al．β-elemene-attenuated tumor angiogenesis by targeting notch-1 in gastric cancer stem-like cells[J]．Evidence-based complementary and alternative medicine ：eCAM，2013，2013(1)：268468．

[12]Li X，Wang G，Zhao J，et al．Antiproliferative effect of beta-elemene in chemoresistant ovarian carcinoma cells is mediated through arrest of the cell cycle at the G2-M phase[J]．Cellular&Molecular Life Sciences， 2005， 62(7-8)：894．

[13]萬旭英，陳哲．欖香烯乳治療晚期原發(fā)性肝癌腹水20例[J]．安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2002，21(1)：22-23．

[14]高嵩，吳榮．欖香烯單藥或聯(lián)合放化療治療腦惡性腫瘤的Meta分析[J]．中國腫瘤臨床，2010，37(7)：405-407．

[15]周洪語，侯菊生，羅其中．欖香烯抗腫瘤作用機制的研究進展[J]．中國腫瘤臨床，2000，27(5)：392-394．