慢性疲勞綜合征發(fā)病機(jī)制及灸法治療研究進(jìn)展

駱州曉，林玉芳，金肖青

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江醫(yī)院，浙江 杭州 310053

慢性疲勞綜合征(Chronic fatigue syndrome，CFS)是一種無(wú)器質(zhì)性病變且廣泛的致病性疾病，其特征在于不明原因的疲勞持續(xù)至少6個(gè)月，并伴有以下四種或更多種癥狀：睡眠不足，運(yùn)動(dòng)后長(zhǎng)時(shí)間不適，集中或短期記憶受損，喉嚨痛，淋巴結(jié)腫大，多關(guān)節(jié)和肌肉疼痛及頭痛等癥狀[1]。許多CFS患者伴有胃腸道反應(yīng)，其中腸易激綜合征(IBS)發(fā)病率高達(dá)92%，但不僅限于IBS的發(fā)病[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，CFS發(fā)病率逐年呈上升趨勢(shì)，被認(rèn)為是21世紀(jì)常見(jiàn)的疾病之一。按照美國(guó)疾病控制中心(CDC)報(bào)告，美國(guó)約有100～400萬(wàn)人患有CFS[3]，其在全球成年人中的發(fā)病率大致為0.07%～2.6%[4]。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)北方部分居民的調(diào)查顯示，CFS的發(fā)病率為1.95%，同亞洲其他國(guó)家的發(fā)病率接近[5]。CFS嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及工作效率，且耗費(fèi)高昂的醫(yī)療費(fèi)用。目前研究認(rèn)為，CFS的發(fā)病機(jī)制主要與感染、應(yīng)激、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及消化系統(tǒng)相互作用有關(guān)，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未明確。治療上主要應(yīng)用抗抑郁藥、類(lèi)固醇藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物等對(duì)癥治療，以緩解臨床不適癥狀為主，但療效欠佳，且長(zhǎng)期用藥可致胃腸道功能紊亂、肝腎功能損害等不良反應(yīng)[6～8]。目前循證醫(yī)學(xué)表明，運(yùn)動(dòng)療法和認(rèn)知行為療法對(duì)部分CFS患者有效[9]。

古代中醫(yī)文獻(xiàn)中沒(méi)有CFS的病名，但對(duì)其相應(yīng)的臨床癥狀早有記載及研究，與本病的臨床表現(xiàn)非常相近，大致可歸屬于虛勞、郁證、臟燥等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病機(jī)主要為飲食失節(jié)、勞逸失度、起居失常、情志不遂等多種因素導(dǎo)致人體氣血虧虛，經(jīng)脈運(yùn)行不暢，陰陽(yáng)失衡，五臟氣化功能受損，導(dǎo)致CFS的發(fā)病。在中醫(yī)學(xué)特有的辨證論治和整體觀念理論的指導(dǎo)下，灸法治療CFS療效顯著，且綠色安全、無(wú)毒副作用，在臨床中越來(lái)越受到關(guān)注。以往的研究多從機(jī)體免疫調(diào)節(jié)角度來(lái)探究灸法治療CFS的作用機(jī)制。近年來(lái)伴隨著腸道菌群檢測(cè)技術(shù)的提升和應(yīng)用，越來(lái)越多的研究者從灸法調(diào)節(jié)腸道菌群的角度來(lái)探討其治療CFS的作用機(jī)制。筆者通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，就其具體作用機(jī)制概述如下。

1 CFS的發(fā)病機(jī)制

隨著宏基因組和高通量測(cè)序新技術(shù)的進(jìn)步，已成功應(yīng)用于復(fù)雜的腸道細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)的分析。有證據(jù)表明CFS與腸道菌群密切相關(guān)，具體表現(xiàn)在腸道菌群的多樣性減少，雙歧桿菌水平較低，需氧細(xì)菌水平較高；另一方面發(fā)現(xiàn)，有氧腸球菌計(jì)數(shù)越高，神經(jīng)和認(rèn)知缺陷越嚴(yán)重，包括緊張，記憶喪失，健忘和混亂等癥狀[10]。因此越來(lái)越多的研究者將探究CFS的發(fā)病機(jī)制關(guān)注于腸道菌群，致力于通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)研究新的治療手段。雖然目前CFS病理生理學(xué)尚未完全闡明，研究發(fā)現(xiàn)CFS發(fā)病與以下3種機(jī)制可能相關(guān)。

1.1 腸道黏膜屏障破壞 腸黏膜是腸上皮黏液和緊密連接蛋白層對(duì)細(xì)菌和外來(lái)抗原產(chǎn)生物理屏障，腸上皮壁的微小損傷可能通過(guò)菌群的變化而發(fā)生，并且腸上皮通透性可能增加[11]。CFS患者的腸道益生菌數(shù)量減少而致病菌數(shù)量增多，致病菌可直接破壞腸黏膜屏障，加強(qiáng)腸道通透性，導(dǎo)致CFS癥狀的出現(xiàn)。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，部分CFS患者血漿中的促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)，白細(xì)胞介素-8(IL-8)，白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高，機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)激活，導(dǎo)致腸道滲透性增加而引起共生細(xì)菌易位和增殖，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，體外抗原及微生物可過(guò)度進(jìn)入腸道黏膜，導(dǎo)致黏膜屏障被破壞，同時(shí)腸道出現(xiàn)低度炎癥[12]。例如大鼠的慢性避水應(yīng)激試驗(yàn)中顯示大鼠在應(yīng)激狀態(tài)下，腸上皮細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的黏附力增強(qiáng)，且出現(xiàn)易位至腸細(xì)胞和固有層內(nèi)的細(xì)菌[13]。還有研究證實(shí)，腸道微菌群數(shù)量、種類(lèi)的改變及腸屏障功能的障礙使通過(guò)的內(nèi)毒素(LPS)增加，使革蘭氏陰性腸桿菌易位而導(dǎo)致出現(xiàn)CFS的癥狀[14]。腸道的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致黏膜完整性的喪失及腸道黏膜屏障的破壞可能是CFS的發(fā)病機(jī)制之一。

1.2 腸道免疫功能障礙 70%以上的免疫細(xì)胞位于腸內(nèi)[15]。腸道免疫系統(tǒng)的重要功能是控制細(xì)菌暴露于宿主組織，從而減少病變發(fā)生的可能。這發(fā)生在兩個(gè)不同的水平：首先，通過(guò)減少腸細(xì)菌和上皮細(xì)胞表面(分層)之間的直接接觸；第二，通過(guò)將進(jìn)入黏膜的細(xì)菌限制在腸道部位并限制其暴露于全身免疫區(qū)域(分隔)。研究表明，大量共生腸道微生物過(guò)度進(jìn)入腸道黏膜后，刺激腸道黏膜的先天免疫應(yīng)答，導(dǎo)致全身細(xì)胞因子活化，釋放多種炎性因子，使腸黏膜處于持續(xù)性低度炎癥狀態(tài)，同時(shí)致病菌及其抗原大量通過(guò)腸黏膜并發(fā)生過(guò)度免疫，引起免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞的增殖、活化，產(chǎn)生全身免疫活化狀態(tài)，導(dǎo)致腸道功能異常[16]。與健康的正常人群相比，CFS患者具有過(guò)度產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的傾向。例如，IL-1β，IL-6和TNF-α水平的升高，這些細(xì)胞因子在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)可直接向大腦發(fā)出信號(hào)，引起強(qiáng)烈類(lèi)似于CFS癥狀的“疾病行為”，特別是減少運(yùn)動(dòng)和活動(dòng)，改變食物和水分?jǐn)z入，影響睡眠和認(rèn)知，而在人體內(nèi)，全身產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α通常誘導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)，其中主要癥狀之一是嚴(yán)重疲勞[17]。而腸道黏膜上的免疫細(xì)胞作為第一道免疫防線，能對(duì)來(lái)自黏膜表面的各種抗原作出諸如免疫耐受，免疫清除或免疫排斥等反應(yīng)，從而減輕CFS的癥狀反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，共生于腸道的免疫細(xì)胞和黏膜表面細(xì)菌抗原相互作用是CFS發(fā)生的免疫機(jī)制之一[18]。

1.3 微生物-腦-腸軸通路調(diào)控 越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，微生物群可以通過(guò)尚未完全定義的機(jī)制和分子介導(dǎo)體，通過(guò)免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑與神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行通信，這可能對(duì)認(rèn)知功能和行為產(chǎn)生影響[19]。腸道微生物群的變化可以調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致大腦功能的改變，證實(shí)微生物群-腦-腦軸的存在[20～21]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌特異性小鼠的移植其他類(lèi)別小鼠糞便后，增加探索性行為，表明焦慮減輕，并增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的海馬水平，證實(shí)了腸道菌群對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和成熟至關(guān)重要[22]。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群影響腸神經(jīng)系統(tǒng)，這種作用可能有助于大腦傳入信號(hào)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)人體情緒[23]。另有研究顯示，腸道微生物也通過(guò)迷走神經(jīng)將腸道菌群釋放信號(hào)傳遞給神經(jīng)系統(tǒng)，最終通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體的精神、情緒等通道[24]。

另外，5-羥色胺(5-HT)是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)微生物-腦-腸起重要作用。其最初是從血清和胃腸道中分離出來(lái)的，且在這些組織中的含量高達(dá)人體5-HT總量的95%以上，對(duì)調(diào)節(jié)腸道功能起重要影響，主要參與腸道內(nèi)分泌和腸蠕動(dòng)的調(diào)節(jié)以及疼痛的感知[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)情緒與認(rèn)知的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控也起重要作用，證實(shí)與CFS密切相關(guān)[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致5-HT水平失衡，使用益生菌制劑可調(diào)節(jié)5-HT水平，從而消除疲勞等CFS癥狀[27]?？偟膩?lái)說(shuō)，腸道微生物可通過(guò)5-HT水平來(lái)調(diào)控微生物-腦-腸軸發(fā)揮作用，影響神經(jīng)系統(tǒng)支配情緒及認(rèn)知等癥狀。目前微生物—腦—腸軸如何準(zhǔn)確在CFS發(fā)病中發(fā)揮作用尚未完全解開(kāi)，但未來(lái)可將微生物-腦-腸軸的調(diào)控作為治療CFS的新靶點(diǎn)。

2 灸法治療CFS的作用機(jī)理

灸法是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特色療法之一，借助灸火的熱力和艾葉的藥力以刺激經(jīng)絡(luò)腧穴，通過(guò)溫經(jīng)散寒、扶陽(yáng)固脫、消癥散結(jié)、防病保健等作用達(dá)到防治疾病的目的?！夺t(yī)學(xué)入門(mén)》云：“藥之不及，針之不到，必須灸之?！薄侗怡o心書(shū)》載：“保命之法，灼艾第一，丹藥第二，附子第三?！闭f(shuō)明灸法在治療疾病中的重要作用及地位?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，艾葉燃燒間接產(chǎn)生一種有效并適合機(jī)體的紅外線輻射，其溫?zé)嵝?yīng)首先刺激皮膚傳感器，根據(jù)物理學(xué)原理，一般遠(yuǎn)紅外線能直接作用于人體的較淺部位，靠傳導(dǎo)而擴(kuò)散熱量；同時(shí)產(chǎn)生的近紅外線較短，能量強(qiáng)，直接滲透到深層組織，穿透機(jī)體的深度可達(dá)10 mm左右，并通過(guò)毛細(xì)血管網(wǎng)傳到更廣泛的部位，而為人體所吸收[28]。灸法其持續(xù)而強(qiáng)烈的作用，故對(duì)慢性、頑固性、虛勞性的疾病更為適用。

灸艾的溫?zé)岽碳な紫茸饔糜谄つw的感受器，通過(guò)神經(jīng)反饋機(jī)制，激發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能；同時(shí)艾灸產(chǎn)生的紅外線輻射可為機(jī)體細(xì)胞代謝活動(dòng)、免疫功能提供必要的能量。有研究者發(fā)現(xiàn)，CFS患者往往伴隨腸道黏膜破壞，腸道致病菌大量進(jìn)入腸道內(nèi)，導(dǎo)致腸道黏膜的通透性增加，腸道菌群的數(shù)量及種類(lèi)失調(diào)。大量研究證實(shí)，灸法通過(guò)產(chǎn)生的近輻射熱深入作用體內(nèi)，調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量及種類(lèi)，糾正腸道菌群紊亂，改善CFS癥狀[29～33]。同時(shí)有研究證實(shí)，艾灸通過(guò)抑制胃黏膜局部組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、IL-1β、IL-12等細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)機(jī)體IL-10釋放，從而減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)[34～35]。杜燕等[36]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可通過(guò)上調(diào)胃黏膜細(xì)胞HSP70的表達(dá)，抑制炎癥浸潤(rùn)，降低血清中炎性細(xì)胞因子的含量，從而減輕胃黏膜損傷程度。以上研究證實(shí)，灸法通過(guò)紅外線輻射和溫?zé)崃ψ饔弥聊c道，修復(fù)胃腸道的黏膜屏障，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善腸道免疫功能，緩解CFS癥狀，這可能是灸法治療CFS的作用機(jī)制之一。

另有研究報(bào)道，CFS患者海馬組織中的5-HT含量明顯下降，可能與患者出現(xiàn)疲勞、焦慮等癥狀相關(guān)[37]。通過(guò)對(duì)小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灸法通過(guò)影響5-HT受體RNA的表達(dá)，提高5-HT攝取，增加大腦中5-HT含量，緩解CFS患者的臨床癥狀；另一方面表明可通過(guò)機(jī)體5-HT水平直接影響微生物-腦-腸軸，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控來(lái)改善CFS的癥狀[38]。這也可能是灸法治療CFS的作用機(jī)制之一。

3 小結(jié)與展望

隨著經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，人們的工作及生活壓力的加重，CFS發(fā)病率逐年升高，成為威脅人類(lèi)健康的隱形殺手。然而目前其病因及發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，缺乏特異性的治療手段。灸法在治療CFS方面療效顯著，越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于臨床治療CFS中[39～40]。目前灸法治療CFS的研究中發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的種類(lèi)及數(shù)量來(lái)修復(fù)腸道黏膜屏障，以及提高5-HT水平來(lái)調(diào)節(jié)微生物-腦-腸軸通路。但目前此方面臨床研究及機(jī)制研究較少，希望未來(lái)進(jìn)一步揭示灸法治療CFS的機(jī)制，為臨床灸法治療CFS提供更為充足而可靠的理論基礎(chǔ)。

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