秋水仙堿在心血管疾病中的應用現(xiàn)狀

曹晨 劉德敏 綜述 崔煒 審校

(1.河北醫(yī)科大學研究生院，河北石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院河北省心腦血管病研究所心內(nèi)一科，河北石家莊050000)

秋水仙堿是一種生物堿，也稱秋水仙素。盡管秋水仙堿作為一種古老的抗炎藥物已經(jīng)被熟知了十幾個世紀，但其一直是學者們研究、討論和爭議的焦點。近年來，隨著對秋水仙堿藥理作用的不斷探索和研究，其應用范圍正在不斷擴大。秋水仙堿不僅在治療痛風、家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)及白塞氏病等疾病中發(fā)揮著重要作用，在預防及治療各類心血管疾病方面也存在著潛在的作用，特別是抗炎優(yōu)勢也逐漸被人們所認識。現(xiàn)就秋水仙堿在預防和治療各類心血管疾病方面的研究進展做一綜述。

1 心包炎

2004年 歐洲心臟病學會心包疾病診斷和治療指南批準了秋水仙堿可作為急性和復發(fā)性心包炎的二線治療藥物[1]。隨后，這些建議得到了多項隨機試驗的支持。CORE試驗是第一項評估秋水仙堿對治療復發(fā)性心包炎有效性的隨機試驗[2]，該試驗將首次心包炎的84例患者隨機分配至接受6個月秋水仙堿治療的治療組與未接受秋水仙堿治療的對照組，兩組均給予1個月的阿司匹林或潑尼松治療，結(jié)果顯示，與未治療組相比，治療組在心包炎發(fā)作后72 h癥狀明顯減輕。經(jīng)過18個月的隨訪，治療組復發(fā)性心包炎發(fā)生率降低51%，對照組降低24%(P=0.020)。之后的CORP試驗也是一項隨機、雙盲、對照多中心試驗[3]，除了常規(guī)治療，將120例患者分到秋水仙堿組(60例)與安慰劑組(60例)，持續(xù)治療6個月，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，秋水仙堿組心包炎發(fā)作后癥狀持續(xù)72 h的患者數(shù)量明顯減少(23% vs 53%，P=0.001)，并且18個月后秋水仙堿組的復發(fā)率僅為24%，安慰劑組的復發(fā)率為55%(P<0.001)，因此秋水仙堿對治療復發(fā)性心包炎是有效的。最近的CORP-2試驗研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿對240例復發(fā)次數(shù)>2次的心包炎患者同樣具有治療作用[4-5]。

秋水仙堿對于初發(fā)急性心包炎患者的治療也觀察到類似的益處。在COPE試驗[6]中的120例初發(fā)急性心包炎患者被隨機分為阿司匹林治療組和阿司匹林加秋水仙堿治療組，經(jīng)18個月的隨訪結(jié)果表明，與阿司匹林組相比，阿司匹林加秋水仙堿組心包炎復發(fā)率明顯降低(阿司匹林組為 32.3%，阿司匹林加秋水仙堿組為 10.7%，P=0.004)。并且阿司匹林加秋水仙堿組較單純阿司匹林組心包炎發(fā)作后癥狀持續(xù)72 h以上的比例更低(11.7% vs 36.7%，P=0.003)。隨后2013年，為了評估秋水仙堿在作為急性心包炎的一線治療藥物和預防心包炎復發(fā)中的療效和安全性，Imazio等[7]進行了一項大型的隨機試驗(ICAP試驗)，也說明了類似的結(jié)果。試驗將240例急性心包炎初發(fā)患者隨機分為接受秋水仙堿的治療組和接受阿司匹林或布洛芬的安慰劑組。研究的主要終點為心包炎的持續(xù)發(fā)作或復發(fā)，結(jié)果顯示在發(fā)生主要終點的患者中，秋水仙堿組占20例，安慰劑組為45例(16.7%vs 37.5%，P<0.001)。目前歐洲心臟病學會心包疾病診斷和治療指南，推薦秋水仙堿聯(lián)合非甾體類抗炎藥作為急性和復發(fā)性心包炎的一線治療[8]。

2 心包切開術(shù)后綜合征

心包切開術(shù)后綜合征(postpericardiotomy syndrome，PPS)是指心臟手術(shù)及其他心臟介入治療后引起的并發(fā)癥。主要的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、胸痛及乏力。用于治療PPS的有效藥物包括非甾體類抗炎藥及腎上腺皮質(zhì)激素，其中阿司匹林是主要用藥[9]?，F(xiàn)在并沒有證據(jù)證明哪種藥物可以有效的預防PPS[10]，然而秋水仙堿對治療和預防心包炎是安全有效的[8]，并有資料顯示，秋水仙堿可用于治療PPS[11]。2002年，F(xiàn)inkelstein等[12]的一項多中心、前瞻性、雙盲、試驗性研究評估了秋水仙堿預防PPS的療效。研究者在以色列的兩個中心里選取了163例接受了心臟手術(shù)的患者，在術(shù)后第3天隨機分配到接受秋水仙堿的治療組和未接受秋水仙堿的安慰劑組。主要終點是在3個月內(nèi)PPS的發(fā)生率。研究表明，雖然與安慰劑組相比，治療組PPS的發(fā)生率有降低的趨勢(治療組10.7%，安慰劑組21.9%，P<0.135)，但兩組差異未達到統(tǒng)計學意義。2010年，Imazio等[13]對秋水仙堿用于PPS一級預防的有效性和安全性，開展了一項更大的多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究(COPPS試驗)。他們從意大利的6家醫(yī)院篩選出360例進行了心臟手術(shù)的患者，術(shù)后第3天，將患者隨機分為接受秋水仙堿的秋水仙堿組及接受安慰劑的安慰劑組，每組180例患者。研究的主要終點是12個月內(nèi)PPS的發(fā)生率，次要終點是18個月內(nèi)發(fā)生心臟壓塞、縮窄性心包炎等事件的綜合率。結(jié)果表明，秋水仙堿顯著降低了12個月內(nèi)PPS的發(fā)生率[8.9% vs 21.1%，P=0.002，需要處理個數(shù)(number need to treat，NNT)=8]，同時秋水仙堿組在也降低了次要終點的發(fā)生風險(0.6%vs 5.0%，P=0.024)。而且胃腸道不適是研究中唯一的副作用，沒有出現(xiàn)其他嚴重的不良反應。2014年，Imazio等[14]發(fā)起了另一項雙盲、對照、隨機臨床試驗，目的是為了確定圍術(shù)期應用秋水仙堿預防PPS、外科術(shù)后心房顫動和術(shù)后心包或胸腔積液的療效和安全性。研究者在2012年3月—2014年3月間，從意大利的11個中心里篩選納入了360例心臟手術(shù)患者，患者被隨機分配至秋水仙堿組和安慰劑組。研究的主要終點為術(shù)后3個月內(nèi)PPS的發(fā)生率，次要終點為術(shù)后心房顫動的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿組中有35例患者(19.4%)出現(xiàn)PPS，而安慰劑組為53例(29.4%)(絕對差異 10.0%，95%CI1.1%～18.7%)。秋水仙堿組中有61例患者(33.9%)發(fā)生術(shù)后心房顫動，安慰劑組為75例(41.7%)(絕對差異 7.8%，95%CI為-2.2%～17.6%)，而秋水仙堿組有103例(57.2%)出現(xiàn)心包或胸腔積液，安慰劑組為106例(58.9%)(絕對差異 1.7%，95%CI-8.5%～11.7%)，雖然秋水仙堿組也降低了次要終點，但并沒有顯著的統(tǒng)計學差異。研究證明，在接受心臟手術(shù)的患者中，圍術(shù)期使用秋水仙堿可以降低PPS的發(fā)生率，但不降低術(shù)后心房顫動或術(shù)后心包/胸腔積液的發(fā)生率。2017年的一項mate分析中，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿對于復發(fā)性心包炎、PPS和術(shù)后心房顫動的預防及治療是有效的；但是對于術(shù)后患者，其療效可能受到胃腸道不良反應的影響[15]。而且，目前的數(shù)據(jù)還不足以推薦秋水仙堿作為常規(guī)治療用于PPS的一級預防，仍需要進行大量臨床試驗來確定藥物的療效、最佳劑量和治療時間，并進一步確定目標人群[9]。

3 術(shù)后心房顫動

術(shù)后心房顫動是心臟手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，心臟手術(shù)患者術(shù)后心房顫動發(fā)生率可達65%左右，也是住院時間延長和醫(yī)療費用增加的主要原因之一。而發(fā)生術(shù)后心房顫動時可以出現(xiàn)炎性生物標志物(例如C反應蛋白和白介素-6)的增加，說明炎癥是發(fā)生術(shù)后心房顫動的重要原因。多項研究證實，包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和他汀類藥物在內(nèi)的幾種抗炎藥物在預防術(shù)后心房顫動方面是有作用的。在最近的研究中，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿在預防術(shù)后心房顫動中是有效的。

COPPS研究是一項旨在評估秋水仙堿用于PPS一級預防的有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、對照研究[13]。而COPPS-術(shù)后心房顫動研究是COPPS研究的亞組研究[16]，其包括了來自COPPS研究中的336例患者。COPPS-術(shù)后心房顫動亞組研究的主要終點是術(shù)后心房顫動的發(fā)生率，次要終點包括住院時間長短、死亡和卒中的發(fā)生率。除標準治療外，患者被隨機分為秋水仙堿組(169例)或安慰劑組(167例)。從術(shù)后第3天開始用藥，持續(xù)用藥1個月。對于體重<70 kg或?qū)Ω邉┝壳锼蓧A不耐受的患者，給予一半的劑量。與安慰劑相比，接受秋水仙堿的患者術(shù)后心房顫動的發(fā)生率較低(12% vs 22%，P=0.021，NNT 11)。在發(fā)生術(shù)后心房顫動的患者中，秋水仙堿組術(shù)后心房顫動的持續(xù)時間較短[(3±1.2)d vs(7.7±2.5)d，P<0.001]。秋水仙堿組患者的住院時間較短[(9.4±3.7)d vs(10.3±4.3)d，P=0.040)]，康復治療時間(12.1±6.1)d vs(13.9±6.5)d，P=0.009)和總停留時間(21 d vs 24 d，P=0.030)也較短。秋水仙堿組和安慰劑組之間死亡和卒中的發(fā)生率相似(1.2% vs 1.2%，P=0.616),兩組之間的不良反應發(fā)生率也相似(秋水仙堿組9.5%，安慰劑組4.8%，P=0.137)，并且均沒有出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應。Tabbalat等[17]為了確定術(shù)前及術(shù)后住院期間給予秋水仙堿能否有效降低術(shù)后心房顫動發(fā)生率，進行了一項具有前瞻性的多中心隨機研究。將360例無心房顫動病史的需要擇期手術(shù)的患者隨機分為秋水仙堿組(n=179)和空白對照組(n=181)。研究的主要療效終點是心房顫動的發(fā)生率，而主要安全終點為秋水仙堿不良反應的發(fā)生。結(jié)果顯示，秋水仙堿組發(fā)生術(shù)后心房顫動的患者有26例(14.5%)，空白對照組有37例(20.5%)(RR29.3%，P=0.14)。該研究表明，術(shù)前及術(shù)后住院期間給予秋水仙堿未能明顯降低術(shù)后心房顫動的發(fā)生率。有人建議，早期開始應用可能更有效，因為在COPPS-術(shù)后心房顫動研究中記錄的術(shù)后心房顫動發(fā)作的患者中，有43%發(fā)生在秋水仙堿治療開始之前[16]。另外，關(guān)于是否術(shù)后第3天應用秋水仙堿也是一個存在爭議的問題[18]。

在一項評估心房顫動肺靜脈電隔離射頻導管消融術(shù)后患者早期心房顫動復發(fā)的隨機、雙盲、雙中心、對照研究中，患者被隨機分為秋水仙堿組(85例)和安慰劑組(85例)[19]。從消融術(shù)當天開始，秋水仙堿組患者接受秋水仙堿0.5 mg 2次/d的治療3個月，并且要求在3個月的研究期間不允許使用其他抗心律失常藥物，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比較，秋水仙堿組的術(shù)后心房顫動復發(fā)率顯著降低(16% vs 33.5%，P=0.01)。而且秋水仙堿組在降低C反應蛋白和白介素-6方面有著更顯著的作用，該研究認為秋水仙堿用于預防射頻導管消融術(shù)后心房顫動的復發(fā)是安全有效的。

4 冠狀動脈疾病

傳統(tǒng)上認為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是由于冠狀動脈內(nèi)血栓形成所致，一般是由不穩(wěn)定性斑塊破裂或侵蝕引起血小板聚集進而形成血栓，最終使冠狀動脈發(fā)生不完全或完全閉塞，因此抗血小板藥物以及他汀類藥物被廣泛用于冠心病的常規(guī)治療中，但急性心血管事件發(fā)病率仍較高。在過去的幾年中人們發(fā)現(xiàn)僅用血栓事件并不能完全解釋ACS，有研究顯示ACS與斑塊內(nèi)中性粒細胞浸潤關(guān)系密切，ACS患者的“罪犯血管”內(nèi)中性粒細胞的浸潤數(shù)量明顯高于穩(wěn)定性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者[20]，因此對炎癥在ACS中的作用人們給予了更多的關(guān)注，包括炎癥在斑塊形成和破裂中的作用[21]。由于秋水仙堿獨特的抗炎作用機制，特別是在發(fā)現(xiàn)不依賴于阿司匹林和阿托伐他汀的情況下，秋水仙堿治療可以降低穩(wěn)定性CAD患者的高敏C反應蛋白等炎癥因子水平[22-23]，使其可能成為治療CAD的合適候選用藥。

2013 年，Nidorf等[24]開展了一項前瞻性隨機臨床試驗，以確定低劑量秋水仙堿是否可以降低穩(wěn)定性CAD患者發(fā)生急性心血管事件的風險。試驗中將接受常規(guī)抗血小板藥物和他汀類藥物治療的532例穩(wěn)定性CAD患者隨機分為給予秋水仙堿的治療組(282例)和對照組(250例)，平均隨訪3年后發(fā)現(xiàn)治療組復合終點發(fā)生率明顯低于對照組(5.3% vs 16%，P<0.001)。即使在排除了30 d內(nèi)因胃腸道不良反應退出試驗的39例患者(治療組32例，對照組7例)后，治療組的復合終點發(fā)生率依然較低(4.5% vs 16%，P<0.001)。Deftereos等[25]最近發(fā)表的1項前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究，對短期應用(5 d)秋水仙堿治療是否可以減少ST段抬高型心肌梗死患者的梗死面積進行了探討。研究將151例胸痛發(fā)作≤12 h的并首次行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的ST段抬高型心肌梗死患者隨機分為接受秋水仙堿的治療組(77例)和安慰劑的對照組(74例)。結(jié)果顯示秋水仙堿治療組的心肌損傷標志物肌酸激酶同工酶及心肌肌鈣蛋白明顯低于對照組；心臟MRI也顯示治療組的梗死面積小于對照組。

Crittenden等[26]對1 288例痛風患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿治療組(n=576)患者的心肌梗死發(fā)病率為1.2%，而對照組(n=712)為2.6%(P=0.03)。而且治療組的患者全因死亡率及血漿C反應蛋白水平也有降低趨勢。最近的一項研究也顯示秋水仙堿的使用可以降低痛風患者發(fā)生心血管事件的風險[27]，該研究的主要終點為發(fā)生心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血。在隨訪的501例痛風患者中，使用秋水仙堿治療痛風的患者，其每1 000人心血管事件的年發(fā)病數(shù)為35.6，而未使用秋水仙堿的患者為81.8。秋水仙堿的使用同時也使全因死亡率降低了73%(95%CI0.35～0.85，P=0.007)。類似的結(jié)果也出現(xiàn)在接受秋水仙堿治療的FMF患者中，盡管FMF是一種全身性炎癥性疾病，但其缺血性心臟病發(fā)病率卻低于預期結(jié)果[28]。秋水仙堿對FMF患者的心臟保護作用也可歸因于其對血小板功能的抑制作用，有研究顯示秋水仙堿可以顯著降低平均血小板體積[29]。

盡管兩項早先的臨床研究證明秋水仙堿不能降低行單純球囊血管成形術(shù)(POBA)患者的再狹窄率[30-31]，但近期的研究則有了新的發(fā)現(xiàn)。在最近的一項研究中，196例使用金屬裸支架行PCI的糖尿病患者，隨機分為秋水仙堿組(100例)和安慰劑組(96例)，持續(xù)治療6個月[32]。隨后的血管造影顯示支架內(nèi)再狹窄率在秋水仙堿組為16%，而在安慰劑組為33%(P=0.007)。血管內(nèi)超聲顯示，秋水仙堿組患者中，支架內(nèi)管腔損失面積為1.6 mm2(四分位數(shù)范圍：1.0 ～2.9 mm2)，而在安慰劑組患者中為2.9 mm2(四分位數(shù)范圍：1.4 ～4.8 mm2)，P=0.002。這項研究表明，秋水仙堿在無法植入藥物涂層支架的患者中，能夠降低金屬裸支架的支架內(nèi)再狹窄。有文獻報道，秋水仙堿在預防POBA術(shù)后與PCI術(shù)后再狹窄方面的研究結(jié)果不同，可能是由于PCI和POBA術(shù)后發(fā)生血管內(nèi)狹窄的機制不同所導致[33]。

5 心力衰竭

由于慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)顯示與炎癥活化有關(guān)，因此抗炎成為治療CHF的目標之一,Deftereos等[34]進行了一項前瞻性、隨機對照實驗，以探討給予患者6個月的秋水仙堿抗炎治療能否改善CHF患者的心功能情況。研究者將279例穩(wěn)定性CHF的患者隨機分配到秋水仙堿組和安慰劑組。研究的主要終點是心功能紐約分級至少改善1級的患者的比例。共有267例患者可用于主要終點評估：安慰劑組為11%，秋水仙堿組為14%(優(yōu)勢比：1.4，95%CI0.67～2.93，P=0.365)；安慰劑組死亡或心力衰竭加重住院的復合率為9.4%，秋水仙堿組為10.1%(P=0.839)。與安慰劑組相比，秋水仙堿組的C反應蛋白和白介素-6水平均顯著降低(二者均P<0.001)。研究者認為，在穩(wěn)定性CHF患者中，給予6個月的秋水仙堿盡管降低了炎癥標志物的水平并表現(xiàn)出較好的安全性，但在改善患者心功能方面并沒有明顯效果。Deftereos等[34]的這項研究顯示保守劑量的非特異性抗炎藥對CHF患者的心功能狀態(tài)并沒有影響，但此秋水仙堿劑量可以安全地用于治療患有痛風性關(guān)節(jié)炎或心包炎的心力衰竭患者。而在治療心力衰竭方面，還需要進一步研究[35]。

6 總結(jié)

秋水仙堿作為一種傳統(tǒng)且價廉的抗炎藥物，在預防各類心血管疾病領(lǐng)域具有新的發(fā)展前景。隨著秋水仙堿在預防各類心血管事件的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)秋水仙堿除了可以作為心包炎的二線治療外，在預防PPS、術(shù)后心房顫動、CAD患者急性心血管事件，冠狀動脈術(shù)后再狹窄以及CHF等方面也具有潛在的好處。而且小劑量秋水仙堿在預防及治療各類心血管疾病的同時，除了存在胃腸道反應外，藥物的其他不良反應也相對較少，很少出現(xiàn)嚴重的不良反應，因此應用起來相對安全。雖然對于秋水仙堿預防各類心血管事件的研究結(jié)果比較樂觀，但由于目前臨床證據(jù)相對較少，而且秋水仙堿在各種心血管疾病中的作用機制還存在不確定性，因此還需要對這個古老藥物的有效性和安全性進行更深入的研究。