腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥防治研究進展

黃　月，周　琦　綜述，陳曉品△審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶40006；.重慶市腫瘤醫(yī)院婦瘤科 400030）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）主要包括深靜脈血栓栓塞和肺動脈血栓栓塞。是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致腫瘤患者出血、血栓復(fù)發(fā)、死亡等。據(jù)統(tǒng)計，惡性腫瘤患者2年累計VTE發(fā)病率為0.6%～7.8%，是非惡性腫瘤患者的7倍[1]。惡性腫瘤患者診斷VTE后6個月死亡率高達40%，其1年生存率為12%，僅為非腫瘤患者的1/3[2]。VTE已成為僅次于惡性腫瘤本身而導(dǎo)致患者死亡的第二大原因。對惡性腫瘤患者進行VTE風(fēng)險評估和早期預(yù)防，可以降低VTE發(fā)生率。對于VTE的預(yù)防，目前支持對住院患者進行預(yù)防性抗凝治療，而是否在門診化療患者中實施則存在爭議。VTE發(fā)生后應(yīng)及時治療，但治療過程中部分患者因?qū)Φ头肿痈嗡夭荒苣褪芏K止治療。新型口服抗凝藥物（NOACs）在非腫瘤患者的應(yīng)用中依從性良好，目前尚未推薦用于腫瘤相關(guān)性VTE的治療。隨著關(guān)于NOACs在腫瘤患者中應(yīng)用的安全性及有效性研究越來越多，NOACs有望用于腫瘤相關(guān)性VTE的防治。本文就惡性腫瘤相關(guān)性VTE的風(fēng)險評估、預(yù)防及治療等方面的研究進展進行綜述，以期引起醫(yī)務(wù)人員對VTE預(yù)防的重視。

1　腫瘤相關(guān)性VTE的發(fā)生機制

正常生理情況下，凝血與纖溶系統(tǒng)相互制約、相互平衡，維持血液流動。各種原因?qū)е履到y(tǒng)亢進和（或）纖溶功能減弱時，機體易于發(fā)生血栓。腫瘤細胞釋放組織因子、癌性促凝物質(zhì)、黏蛋白、炎癥細胞因子與黏附因子等促凝物質(zhì)，形成高凝狀態(tài)。腫瘤細胞的特征之一是自發(fā)釋放組織因子[3]。原癌基因K-ras突變，抑癌基因PTEN、P53丟失等，導(dǎo)致腫瘤細胞分泌大量組織因子[4]。組織因子啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，生成凝血酶，裂解纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，最終交聯(lián)形成血栓。研究表明，癌性促凝物質(zhì)可直接激活X因子，黏蛋白直接激活凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)[5]。此外，腫瘤組織和（或）腫大的淋巴結(jié)壓迫周圍血管，使其血流受阻、血液瘀滯，凝血因子在局部聚集形成高濃度，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)[6]。其他，如手術(shù)、放化療等抗腫瘤治療均可能損傷血管內(nèi)皮細胞，進一步促進血栓形成。

腫瘤細胞分泌的組織因子，誘導(dǎo)生成凝血酶。凝血酶/蛋白酶激活受體通路上調(diào)血管生成因子，并增加內(nèi)皮細胞屏障通透性，有助于誘導(dǎo)血管生成、腫瘤再次轉(zhuǎn)移。因此腫瘤與血液高凝狀態(tài)相互影響，形成惡性循環(huán)[7]。

2　腫瘤相關(guān)性VTE的危險因素及風(fēng)險評估

VTE對惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量、生存時間及抗腫瘤治療均有不良影響，可積極評估患者發(fā)生VTE的風(fēng)險，以明確其是否需接受預(yù)防性抗凝治療。

2.1腫瘤相關(guān)性VTE的危險因素腫瘤相關(guān)性VTE的危險因素較多，分為患者相關(guān)性因素、腫瘤相關(guān)性因素、治療相關(guān)性因素。其中，原發(fā)腫瘤部位與腫瘤分期、化療是腫瘤相關(guān)性VTE的重要危險因素。一項包括17 284例惡性腫瘤患者的研究報道中，胰腺癌VTE發(fā)生率最高達19.2%，其次為胃癌和肺癌，分別為15.8%、13.9%[1]。與未轉(zhuǎn)移性病變比較，轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者VTE風(fēng)險增加17倍[8]?；熢黾訍盒阅[瘤患者4～7倍VTE發(fā)生風(fēng)險[1]。

2.2腫瘤相關(guān)性VTE的風(fēng)險評估模型Khorana評分是目前臨床常用的VTE風(fēng)險評估模型。Khorana評分模型根據(jù)腫瘤部位、血細胞計數(shù)、體重指數(shù)，將惡性腫瘤患者的腫瘤相關(guān)性VTE風(fēng)險分為低危（0分）、中危（1～2分）、高危（≥3分），其 VTE發(fā)生率分別為 0.3%、2.0%、6.7%，該評估模型預(yù)測高危惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的敏感性為40%，特異性為88%[9]。有研究報道，對117例Khorana評分大于或等于3分的高危VTE風(fēng)險惡性腫瘤患者進行隨機試驗，給予低分子肝素（LMWH）或安慰劑3個月，LMWH可降低VTE發(fā)生率（12%vs.21%，HR=0.69，95%CI 0.23～1.89），但出血風(fēng)險增加[10]。AY等[11]提出，在Khorana模型基礎(chǔ)上增加D-二聚體、P-選擇素，其預(yù)測高危惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的敏感性為31.9%，特異性為91.0%。上述2種評估模型均未應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)腫瘤及腎臟腫瘤，且敏感性較低。抗腫瘤治療方式日益增加，如化療新藥、靶向治療、免疫治療，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE危險因素也隨之增加，Khorana評分模型不能滿足臨床所需，需積極探索更完善的評估模型。

3　腫瘤相關(guān)性VTE的預(yù)防

VTE可導(dǎo)致繼發(fā)性出血、血栓復(fù)發(fā)、甚至死亡等不良后果。惡性腫瘤相關(guān)性VTE的出血風(fēng)險是非惡性腫瘤患者的6倍[12]，復(fù)發(fā)風(fēng)險是其3倍，死亡風(fēng)險是其2倍[8]，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，對于具有VTE高危風(fēng)險的惡性腫瘤患者，需積極采取預(yù)防性抗凝治療。

3.1預(yù)防方式包括機械預(yù)防和藥物預(yù)防。機械預(yù)防主要包括間歇充氣裝置和彈力襪，通過促進靜脈回流，降低VTE風(fēng)險。機械預(yù)防不影響機體凝血功能，不存在繼發(fā)性出血風(fēng)險?；颊邿o外周動脈疾病、開放性傷口、充血性心力衰竭等相關(guān)禁忌證可使用機械預(yù)防。藥物預(yù)防即普通肝素、LMWH或磺達肝癸鈉，通過抑制機體凝血功能從而降低VTE發(fā)生風(fēng)險。但藥物預(yù)防存在出血風(fēng)險，凝血功能異常、有出血性疾病是其禁忌證[13]。

3.2預(yù)防人群對于住院患者，根據(jù)危險因素及Khorana評分評估是否需要預(yù)防性抗凝治療。低?；颊遃TE發(fā)生率極低，無須干預(yù)，建議患者減少臥床時間、適當(dāng)增加活動；中高危患者VTE發(fā)生風(fēng)險高，需機械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防，并持續(xù)整個住院期間。

目前，指南不推薦對門診化療患者進行預(yù)防性抗凝治療，但統(tǒng)計顯示，78.3%的VTE事件發(fā)生于門診化療患者，21.7%發(fā)生于住院患者[14]，因此，是否在門診開展預(yù)防性抗凝治療存在爭議。在一項研究中，3 212例局部進展或遠處轉(zhuǎn)移的門診惡性腫瘤患者被隨機分配接受超低分子肝素Semuloparin或安慰劑治療，結(jié)果Semuloparin可以顯著降低VTE發(fā)生率（1.2%vs.3.4%，P＜0.001），但臨床相關(guān)出血率也增高（2.8%vs.2.2%，HR=1.40，95%CI 0.89～2.21）[15]。由于試驗中兩組患者 VTE發(fā)生率均低，門診化療患者從預(yù)防性抗凝治療中獲益不多，并且使用Semuloparin還可能增加出血風(fēng)險，因此該試驗不支持對門診患者行預(yù)防性抗凝治療。另一試驗中，123例門診接受吉西他濱化療的晚期胰腺癌患者，隨機使用或不使用LWMH預(yù)防抗凝治療12周，兩組VTE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（23.0%vs.3.4%，P=0.002），LMWH將晚期胰腺癌患者VTE的發(fā)生風(fēng)險降低了85%[16]，表明晚期胰腺癌患者可以從門診預(yù)防性抗凝治療中獲益。DI NISIO等[17]對12 352例惡性腫瘤患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用LWMH預(yù)防性抗凝治療可以顯著降低門診化療患者的VTE發(fā)生率（RR=0.54，95%CI 0.38～0.75），且出血風(fēng)險無明顯增加（RR=1.44，95%CI 0.98～2.11）。上述研究結(jié)果說明門診預(yù)防有一定可行性，選擇預(yù)防人群是關(guān)鍵，以后的研究將集中于高危人群的評估與選擇。

4　腫瘤相關(guān)性VTE的治療

VTE發(fā)生后及時治療，將其危害降至最低。腫瘤相關(guān)性VTE的治療分為初始治療、長期抗凝治療和延長抗凝治療。

4.1初始治療若VTE患者無抗凝治療禁忌證，可接受5～10 d抗凝治療；如果患者存在抗凝治療禁忌證，需要安置下腔靜脈過濾器。對于心肺功能嚴(yán)重受損、血壓低的肺動脈血栓栓塞患者，如果出血風(fēng)險不高，可以行溶栓治療降低死亡風(fēng)險；如出血風(fēng)險高，則考慮行導(dǎo)管溶栓或?qū)Ч軝C械血栓清除術(shù)[18]。

4.2長期抗凝治療指南推薦LWMH作為腫瘤相關(guān)性VTE長期抗凝治療的一線藥物，抗凝時間至少3～6個月。在一項大型臨床試驗中，685例腫瘤相關(guān)性VTE患者隨機使用LWMH或華法林，治療6個月后，兩組患者血栓復(fù)發(fā)率無顯著差異（7.2%vs.10.5%，P=0.700），但非主要出血事件發(fā)生率LWMH組顯著低于華法林組（10.9%vs.15.3%，P=0.004）[19]。該試驗結(jié)果顯示，LWMH與華法林療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但使用LWMH有更低的出血率，在長期治療中其安全性優(yōu)于華法林。即便如此，由于LWMH需皮下注射給藥，而華法林可以口服，后者給藥途徑更簡單、方便，因此華法林在臨床上仍廣泛使用。

4.3延長抗凝治療完成急性抗凝治療后繼續(xù)抗凝治療，即延長抗凝治療。惡性腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)率為4.5%[14]，在接受化療的患者中復(fù)發(fā)率更高達15%～20%[8]，延長抗凝治療可降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險。但延長治療同樣存在出血、復(fù)發(fā)風(fēng)險。據(jù)報道，腫瘤VTE患者使用LMWH抗凝治療12個月，7～12月血栓復(fù)發(fā)率為4.1%，出血率為0.7%[20]。因此是否延長抗凝治療，應(yīng)綜合評估患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險。

5　新型抗凝藥物

盡管LWMH是腫瘤相關(guān)性VTE抗凝治療的一線用藥，但患者的依從性欠佳。有報道指出，因為疼痛、過敏、注射部位血腫，21%的患者在使用LWMH治療3個月時中止治療[21]。因此，臨床上需要更便捷的藥物。NOACs包括凝達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，在非惡性腫瘤VTE患者中的應(yīng)用依從性良好，但目前指南不推薦NOACs用于腫瘤相關(guān)性VTE的治療。

NOACs曾因不存在有效拮抗劑而受到爭議，目前已經(jīng)研發(fā)出NOACs的逆轉(zhuǎn)劑。Andexanet alfa是X因子抑制劑的拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)X因子抑制劑的抗凝作用。據(jù)報道，Andexanet alfa可快速降低利伐沙班、阿哌沙班抗X因子的活動值達89%（95%CI 58%～94%）和93%（95%CI 87%～94%），有效止血率達 73%[22]。Idarucizumab作為達比加群拮抗劑，數(shù)分鐘內(nèi)可有效逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用，且不增加血栓形成的風(fēng)險[23]。在部分臨床試驗和間接比較中，NOACs在惡性腫瘤相關(guān)性VTE治療中的安全性及有效性不劣于LWMH及華法林。據(jù)報道，腫瘤患者使用利伐沙班治療6個月，累計VTE新發(fā)或復(fù)發(fā)率為4.4%，主要出血率為2.2%，其安全性及有效性不劣于LMWH[24]。但另一項間接比較分析指出，NOACs治療惡性腫瘤相關(guān)性VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險與華法林比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.65，95%CI 0.38～1.09，P=0.10），患者的出血風(fēng)險并未增加（RR=0.72，95%CI 0.39～1.35，P=0.31）；NOACs與 LMWH 比較，二者治療惡性腫瘤相關(guān)性VTE的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.08，95%CI 0.59～1.95，P=0.81）[25]。目前，NOACs與LMWH用于惡性腫瘤相關(guān)性VTE預(yù)防及治療的頭對頭臨床研究正在進行中，NOACs有望成為腫瘤患者預(yù)防及治療VTE的新型藥物。

除NOACs外，抑制凝血因子FⅫ和FⅪ的藥物可能是安全有效的新抗凝劑。FⅫ、FⅪ對于凝血系統(tǒng)是非必需的，缺乏FⅫ、FⅪ極少出現(xiàn)自發(fā)性出血或大出血，且形成的血栓體積小，因此可通過降低FⅫ、FⅪ水平抑制血栓形成，降低 VTE風(fēng)險[26]。FⅪ反義核苷酸（ASOs）已在試驗中顯示出不劣于LWMH的療效。將300例擇期行膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者隨機分為三組，在圍手術(shù)期分別使用 FⅪ-ASO 200 mg/d、FⅪ-ASO 300 mg/d及LMWH 40 mg/d。三組患者術(shù)后VTE發(fā)生率分別為27%、4%和30%，出血率分別為3%、3%和8%，表明FⅪ-ASO能更有效地降低術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險[27]。FⅪ-ASO在降低非腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)生風(fēng)險中顯示出一定療效，但尚未在惡性腫瘤患者中有研究報道。期待有關(guān)FⅪ-ASO治療腫瘤相關(guān)性VTE的安全性及有效性的報道，以用于惡性腫瘤患者。

6　小　結(jié)

腫瘤相關(guān)性VTE發(fā)病率高，預(yù)防比治療更為重要，臨床中應(yīng)意識到腫瘤患者是VTE高危人群，以便及早預(yù)防，避免VTE發(fā)生。目前，關(guān)于腫瘤相關(guān)性VTE仍有諸多問題亟待解決，如建立更完善的VTE風(fēng)險評估模型、明確門診化療患者是否需要預(yù)防性抗凝治療、NOACs在惡性腫瘤患者中應(yīng)用的安全性與有效性等。隨著對NOACs、LMWH及FⅪ-ASO等藥物的深入研究，更多安全有效的抗凝藥物有望應(yīng)用于惡性腫瘤患者VTE的防治。