乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2的研究進(jìn)展*

李連心，張楚微，肖　娟　綜述，翟立紅審校（湖北文理學(xué)院，湖北襄陽(yáng)441053）

乳腺癌的高發(fā)病率是遺傳基因、環(huán)境因素、生活方式等共同作用的結(jié)果。外部因素主要有個(gè)人生活習(xí)慣、物理因素、化學(xué)致癌、雌激素長(zhǎng)期作用、生殖方式、外部環(huán)境等，有很高的基因-環(huán)境交互作用。內(nèi)部因素主要與BRCA1/BRCA2基因的遺傳多態(tài)性相關(guān)，癌腫半數(shù)以上發(fā)生于乳腺外上象限，其次為乳腺中央?yún)^(qū)和其他象限。遺傳性的乳腺癌，占所有乳腺癌患者的5%～10%。近年來(lái)對(duì)遺傳性乳腺癌的研究取得了很大的進(jìn)展，其中最常見(jiàn)的乳腺癌易感基因是BRCA1和BRCA2，分別定位在17q21和13q12，其基因突變或缺失與具有遺傳傾向的乳腺癌的發(fā)病直接相關(guān)，確認(rèn)BRCA1和BRCA2的突變位點(diǎn)有助于乳腺癌早期預(yù)防、早期診斷、早期治療。而且在這2個(gè)基因上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了300多個(gè)突變位點(diǎn)，BRCA1/BRCA2的突變廣泛存在于大部分家族性乳腺癌中[1]。若該基因發(fā)生突變，家族性乳腺癌中的子代所有成員均有50%的概率會(huì)攜帶此突變基因[2]。BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者70歲時(shí)單側(cè)乳腺癌的累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（外顯率）分別為67.2%（sx 0.100）和76.8%（sx 0.079）。但與 BRCA1不同的是，BRCA2基因突變攜帶者70歲后乳腺癌累積發(fā)病率繼續(xù)增高，到80歲時(shí)達(dá)93.1%。BRCA1/BRCA2基因突變攜帶者對(duì)側(cè)乳腺癌10、20年的累積發(fā)病率分別為19.4%（sx 0.089）和50.3%（sx 0.155）[3]?，F(xiàn)對(duì)乳腺癌與乳腺癌BRCA1/BRCA2基因相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　BRCA1基因

1990年，HALL等[4]首先發(fā)現(xiàn)了與家族遺傳性乳腺癌有關(guān)系的遺傳基因，并命名為乳腺癌易感基因——BRCA1。BRCA1為一種DNA結(jié)合蛋白，編碼一個(gè)具有18個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，定位于17q21區(qū)的中間大約100 kb區(qū)域內(nèi)，含有24個(gè)外顯子和22個(gè)內(nèi)含子，其中22個(gè)編碼為轉(zhuǎn)錄子[5]。YARDEN等[6]的研究發(fā)現(xiàn)在美國(guó)Ashkenazi猶太族婦女中BRCA1突變率較高，而且伴高頻率的p53基因突變。BRCA1基因也會(huì)影響細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，BRCA1的表達(dá)與細(xì)胞周期相關(guān)，并以磷酸化蛋白的活性形式存在，在遺傳性和散發(fā)性乳腺癌中都發(fā)現(xiàn)BRCA1mRNA水平降低[7]。關(guān)于BRCA1在DNA的修復(fù)過(guò)程中，不同的研究之間存在著巨大的差異，得出抑制DNA修復(fù)或促進(jìn)等不同的細(xì)胞系，目前很多研究都支持BRCA1促進(jìn)DNA修復(fù)的過(guò)程[8]。單核苷酸多態(tài)性（SNP）指在基因組水平上由于單個(gè)核苷酸位置上存在轉(zhuǎn)換、顛換、插入、缺失等變異所引起的DNA序列多態(tài)性。國(guó)內(nèi)外有許多研究已經(jīng)證實(shí)，SNP與包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病有顯著的相關(guān)性，而一些SNP的特定基因位點(diǎn)與特定疾病的易感性密切相關(guān)，從而SNP被廣泛應(yīng)用于基因組分析、生物信息自動(dòng)化檢測(cè)、簡(jiǎn)單和復(fù)雜疾病的遺傳研究及全球種族遺傳學(xué)研究等[9-11]。對(duì)于BRCA1易感基因的SNP報(bào)道有很多，如現(xiàn)有研究通過(guò)對(duì)388例乳腺癌患者和482例健康對(duì)照者的FGFR2的7個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行PCR擴(kuò)增和測(cè)序測(cè)定，從而發(fā)現(xiàn)rs2981578等位基因型A，是乳腺癌的保護(hù)性因子，是與乳腺癌有關(guān)的基因，但rs3750817等位基因CT則是必不可少的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素[7]。因此，對(duì)易感基因BRCA1的SNP位點(diǎn)進(jìn)行早期診斷，做到早期預(yù)防，或最終應(yīng)用于臨床，可望成為現(xiàn)實(shí)。所以對(duì)乳腺癌患者易感基因BRCA1的SNP研究具有實(shí)際意義。

2　BRCA2基因

乳腺癌BRCA2基因是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的與家族遺傳性乳腺癌密切相關(guān)的抑癌基因[12]。BRCA2于1994年由WOOSTER等[13]發(fā)現(xiàn)，定位于人類(lèi)染色體13q12，作為患乳腺癌的高危險(xiǎn)基因，其與卵巢癌的發(fā)生相關(guān)性較小，而與男性乳腺癌患者的家族遺傳性相關(guān)。有報(bào)道顯示，BRCA2基因與遺傳性的乳腺癌高度相關(guān)，表達(dá)的蛋白在細(xì)胞周期中通過(guò)同源重組修復(fù)DNA“雙鏈”。BRCA2在染色體上的跨度大約為70 kb，其中編碼區(qū)含有 10 987 bp，且富含AT（約64%），其基因序列與BRCA1無(wú)明顯關(guān)系。BRCA2由27個(gè)外顯子組成，當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，發(fā)生遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌及前列腺癌的概率也明顯增加。當(dāng)2條染色體上BRCA2基因同時(shí)發(fā)生突變，乳腺癌及其他腫瘤發(fā)生的機(jī)會(huì)就會(huì)明顯升高，BRCA2所致乳腺癌具有遺傳相關(guān)性高、雙側(cè)性、多位點(diǎn)、分化性差、浸潤(rùn)性強(qiáng)，突變是特異性微缺損的特點(diǎn)。

在近期國(guó)外的研究中，F(xiàn)ACKENTHAL等[14]通過(guò)434例來(lái)自尼日利亞伊巴丹的大學(xué)學(xué)院醫(yī)院的乳腺癌患者檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，尼日利亞乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2突變頻率異常高（分別為7.1%和3.9%）。該研究中，16種不同的BRCA1突變，其中7種尚缺少報(bào)道，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了13種不同的BRCA2突變，其中6種是以前未報(bào)道的。ZHANG等[15]對(duì)于中國(guó)華北地區(qū)的409例患有家族性乳腺癌的中國(guó)婦女的生殖系突變進(jìn)行了篩選，總共發(fā)現(xiàn)了43個(gè)基因突變，包括17個(gè)新的突變和6個(gè)復(fù)發(fā)突變。BRCA1和BRCA2突變的頻率分別為3.9%（16/409）和 6.6%（27/409），BRCA2的突變率比BRCA1基因的突變率高1.7倍。RODRIGUEZ等[16]在對(duì)古巴大型公立醫(yī)院中336例患乳腺癌的婦女進(jìn)行了血液樣本的DNA分析后，發(fā)現(xiàn)了8種突變，一個(gè)BRCA2突變（在2例婦女中發(fā)現(xiàn)了C.3394C＞T）。TROUDI等[17]對(duì)突尼斯36例乳腺癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)2個(gè)移碼突變（在BRCA2中觀察到1309del4和c 5682insA），19%（7/36）的家族病例發(fā)生了BRCA1或BRCA2基因的有害突變。DE JUAN JIMéNEZ等[18]在瓦倫西亞（東西班牙）癌癥遺傳咨詢(xún)項(xiàng)目中，在1 763個(gè)遺傳乳腺癌（BC）家族中發(fā)現(xiàn)了155個(gè)BRCA2基因，高復(fù)發(fā)率的BRCA2突變是c.9026_9030delATCAT、c.3264insT和 c.8978_8991del14這個(gè)基因中所有突變的43.2%，是迄今為止最常見(jiàn)的突變。

而國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究，饒南燕等[19]通過(guò)對(duì)219例患者檢測(cè)，16例位于BRCA2家族性乳腺癌/卵巢癌患BRCA2的突變率為28.6%（2/7）。張文夏等[20]通過(guò)對(duì)深圳地區(qū)64例和外來(lái)人員138例檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BRCA2基因突變率為23.4%和24.6%，且兩組均檢測(cè)到同一種BRCA2基因突變（EXoNllf第910堿基T被C取代）。在崔振等[21]的研究中，16例家族性乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)3例致病性突變，突變率為18.75%，其中2例為新發(fā)現(xiàn)的突變，單個(gè)堿基替換引起的編碼氨基酸改變M2610I和2405 delT（stp729）導(dǎo)致蛋白截短，另1例是已報(bào)道的無(wú)義突變E2924X，散發(fā)性乳腺癌患者中未發(fā)現(xiàn)致病性突變，BRCA2突變與家族性乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)。馬中良[22]在52例乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)3個(gè)（5.8%）BRCA2的致病性突變（2001delTTAT、4099＞T、5873C＞A），其中，家族性乳腺癌突變率達(dá)到12%（3/25），在單純?cè)绨l(fā)性乳腺癌病例中未發(fā)現(xiàn)致病性突變。

3　小　結(jié)

BRCA1/BRCA2基因突變與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療均密切相關(guān)，但在乳腺癌中的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制尚不十分清楚。對(duì)BRCA1/BRCA2基因研究的不斷深入及細(xì)化，明確BRCA1/BRCA2的調(diào)控機(jī)制，不僅可以對(duì)BRCA1/BACA2相關(guān)性乳腺癌患者做到早期預(yù)防、早期診斷、早期治療，還期待發(fā)現(xiàn)新的、有意義的基因多態(tài)性、基因突變及基因水平的治療靶點(diǎn)，為臨床中乳腺癌的個(gè)體化預(yù)防和治療提供科學(xué)依據(jù)，且進(jìn)一步指導(dǎo)BRCA1/BRCA2相關(guān)性乳腺癌的診斷和治療。目前推測(cè)隨著對(duì)BRCA1和BRCA2進(jìn)一步深入的研究，對(duì)闡明散發(fā)性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和判斷預(yù)后、藥物敏感性、良惡性疾病的鑒別等方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值。