姜黃素在炎癥相關(guān)性肝臟疾病中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展*

李方平，徐雪松，潘俊江　綜述，龔建平△審校（.重慶渝北區(qū)醫(yī)院外科400；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶40000）

姜黃素作為姜黃的主要活性成分，是一種來(lái)源于姜黃科姜黃、郁金、莪術(shù)、石菖蒲等中藥根莖中的疏水性多酚化合物。前期研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有顯著的抗炎癥、抗氧化、抗纖維化、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂代謝、抗腫瘤等多種保護(hù)作用，因而廣泛應(yīng)用于氣道炎癥性疾病、炎性腸病、糖尿病性腎病等多種炎癥相關(guān)性疾病的治療。近年來(lái)，已有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素在多種肝臟炎癥相關(guān)性疾病的病理進(jìn)程中有著重要的保護(hù)性作用。本文從姜黃素在炎癥相關(guān)性肝損傷、肝纖維化、非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的應(yīng)用方面進(jìn)行綜述。

1　姜黃素在炎癥相關(guān)性肝損傷中的作用

炎癥相關(guān)性肝損傷是一種由多種肝臟炎癥性疾病所引起的肝臟損傷，常見于病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物或毒物性肝損傷、肝移植后急性排斥反應(yīng)、肝臟缺血再灌注損傷等。在炎癥相關(guān)性肝損傷的病理過(guò)程中，多種炎癥介質(zhì)和趨化因子的釋放、活性氧自由基的激活及線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷引起的肝細(xì)胞凋亡具有重要的意義。而姜黃素具有顯著的抗炎癥及抗氧化效應(yīng)，因而能夠有效地對(duì)上述致病因素起到良好的抑制作用。

首先，姜黃素能夠通過(guò)下調(diào)多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路活性及炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，有效抑制多種炎癥介質(zhì)、趨化因子的釋放，減少多種炎癥細(xì)胞的增殖與活化。顧巧麗等[1]在小鼠爆發(fā)性肝炎的研究中發(fā)現(xiàn)，用脂多糖內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)的小鼠爆發(fā)性肝炎模型給予姜黃素干預(yù)后，小鼠生存率、小鼠肝功能標(biāo)志物水平，肝臟CD+T細(xì)胞數(shù)量和BrdU表達(dá)、巨噬細(xì)胞MHCⅡ、CD80、CD86表達(dá)均顯著下降，其機(jī)制主要是姜黃素抑制了CD4+T細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及巨噬細(xì)胞的活化。WEI等[2]發(fā)現(xiàn)，在乙型肝炎（乙肝）病毒感染過(guò)程中，姜黃素能夠下調(diào)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）相關(guān)組蛋白的乙酰化程度，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。

前期研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)度的氧自由基引起的氧化應(yīng)激在炎癥相關(guān)性肝損傷的發(fā)病機(jī)制中有著重要作用，姜黃素能夠有效清除過(guò)多的活性氧自由基，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種氧化應(yīng)激酶的活性，起到抗氧化的作用。ABARIKWU等[3]發(fā)現(xiàn)，在大鼠肝臟和腎臟損傷的模型中，姜黃素能夠顯著對(duì)抗五倍子酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和谷胱甘肽抵抗，進(jìn)而改善由于氧化應(yīng)激引起的肝臟損傷。EL-BAHR等[4]發(fā)現(xiàn)，在黃曲霉素B1誘導(dǎo)的大鼠肝損傷模型中，給予姜黃素干預(yù)后，大鼠肝功能標(biāo)志物、脂肪氧化標(biāo)志物的表達(dá)下降，而谷胱甘肽、過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶等抗氧化激酶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)均升高，提示姜黃素能夠通過(guò)上調(diào)上述多種抗氧化性激酶基因的轉(zhuǎn)錄，增加機(jī)體對(duì)于氧自由基的清除和抗氧化能力，減輕肝臟損傷的程度。

另外，肝移植是終末期肝病患者最有效的治療方式，而肝移植后肝臟缺血再灌注損傷是肝移植后常見的并發(fā)癥，其引起的移植物失去功能，嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期生存率。前期研究發(fā)現(xiàn)，作為定植于肝臟中最大的巨噬細(xì)胞群體，活化的Kupffer細(xì)胞在肝移植后肝臟缺血再灌注損傷的進(jìn)程中起重要作用[5-6]。在Kupffer細(xì)胞活化的過(guò)程中，核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號(hào)通路活性的上調(diào)能夠引起下游白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6等多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而引起肝細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制NF-κB信號(hào)通路活性。WANG等[7]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過(guò)抑制Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號(hào)通路活性，顯著減少上清液中IL-1β、TNF-α、IL-6及肝功能標(biāo)志物的表達(dá)，減輕肝細(xì)胞凋亡，緩解肝臟缺血再灌注損傷的程度。XIE等[8]發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肝損傷模型中，姜黃素通過(guò)抑制NF-κB通路活性，顯著改善大鼠肝臟病理變化，降低肝功能標(biāo)志物水平及TNF-α水平。

2　姜黃素在肝纖維化中的作用

肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展到肝硬化的重要病理階段，是多種致病因素引起肝臟損傷后的一種不完全修復(fù)，其主要病理特征是正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞及大量膠原等細(xì)胞外基質(zhì)沉積。值得注意的是，肝纖維化是一個(gè)可逆過(guò)程，而當(dāng)肝纖維化進(jìn)展到肝硬化后則不可逆轉(zhuǎn)。因此，及時(shí)在肝纖維化階段干預(yù)對(duì)于肝硬化的防治顯得尤為重要。

首先，對(duì)于肝纖維化的防治在于積極治療原發(fā)疾病，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。QIN等[9]認(rèn)為，姜黃素能夠通過(guò)抑制病毒基因轉(zhuǎn)錄，從而有效對(duì)抗乙肝病毒及丙型肝炎病毒感染。LU等[10]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠促進(jìn)血紅素加氧酶1表達(dá)及抑制AKT通路的活性，抑制丙肝病毒的復(fù)制。JIN等[11]認(rèn)為，作為一種廣泛存在于人類正常飲食中的酚類物質(zhì)，較傳統(tǒng)的免疫抑制藥物相比，姜黃素在避免過(guò)多不良反應(yīng)的同時(shí)，還能夠有效抑制和預(yù)防自身免疫性肝炎等慢性炎癥性功能紊亂疾病的發(fā)生、發(fā)展。

肝星狀細(xì)胞（HSC）是一種重要的肝臟間質(zhì)細(xì)胞，位于Disse間隙內(nèi)，緊貼著肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞。在各種致纖維化因素的影響下，HSC被激活，向肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，分泌以大量膠原纖維為主的細(xì)胞外基質(zhì)，形成肝纖維化和肝小葉結(jié)構(gòu)破壞的基礎(chǔ)。因此，有效抑制HSC的激活，促進(jìn)HSC的凋亡清除，從而減少以膠原纖維為主的細(xì)胞外基質(zhì)沉積對(duì)于肝纖維化的逆轉(zhuǎn)有重要意義。近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素在抑制HSC激活，促進(jìn)HSC凋亡清除方面有重要作用。ZHANG等[12]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制CXCL12/CXCR4生物軸，姜黃素能夠顯著改善HSC的激活和遷移，降低α平滑肌肌動(dòng)蛋白和RhoA的表達(dá)，從而改善肝纖維化的程度和肝功能。HSC激活的過(guò)程中，出現(xiàn)特征性的細(xì)胞內(nèi)脂滴消失、類維生素A蓄積下降及脂質(zhì)和類維生素A代謝相關(guān)基因失調(diào)[13]。CHEN等[14]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠激活NF-E2相關(guān)因子（Nrf2）信號(hào)通路的活性，從而增加活化HSC內(nèi)脂質(zhì)蓄積，并改善脂質(zhì)和類維生素A代謝相關(guān)基因失調(diào)，促使HSC向脂肪細(xì)胞型轉(zhuǎn)變，從而逆轉(zhuǎn)HSC的激活。在HSC清除的過(guò)程中，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）起重要作用。KINGER等[15]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠促進(jìn)HSC的衰老，并且上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ相關(guān)基因A和UL16連接蛋白等NK細(xì)胞活性配體的表達(dá)，提高NK細(xì)胞對(duì)衰老HSC的敏感性，促進(jìn)衰老HSC的清除。

除了直接分泌以膠原纖維為主的細(xì)胞外基質(zhì)外，HSC還能夠通過(guò)細(xì)胞收縮，分泌多種血管活性物質(zhì)，引起肝血竇結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)病理性血管形成，加劇肝纖維化向肝硬化的轉(zhuǎn)變。BLANER等[16]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過(guò)干擾血小板源性生長(zhǎng)因子-β受體（PDGF-βR）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ErK）和mTOR信號(hào)通路活性減輕HSC中VEGF的表達(dá)，并通過(guò)激活增殖物活化受體c（PPARc）抑制HSC的成血管能力。

3　姜黃素在NAFLD中的作用

NAFLD是指除酒精外和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化。

姜黃素具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的能力，從而起到減輕肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的作用。FENG等[17]發(fā)現(xiàn)，在大鼠NAFLD模型中，較傳統(tǒng)降脂藥物洛伐他丁，姜黃素與黃連素連用能夠更有效地減輕體重和內(nèi)臟脂肪含量，并且降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）、LPS等生物學(xué)標(biāo)志物的含量，同時(shí)，SREBP-1c、pErK、TNF-α、磷酸化 C-JUN 氨基末端激酶（pJNK）等表達(dá)也下降，提示姜黃素和黃連素連用能夠通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和炎癥浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)脂肪代謝，有效地緩解NAFLD進(jìn)程。PAN等[18]發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠模型中，給予姜黃素處理后，肥胖小鼠體重、體脂及血脂水平均顯著下降，同時(shí)，三酰甘油脂肪酶，激素敏感性脂肪酶及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）信號(hào)通路的活性均升高，提示姜黃素能夠有效調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂。ZENG等[19]發(fā)現(xiàn)，在小鼠高脂飲食模型中，應(yīng)用姜黃素干預(yù)能夠恢復(fù)由高脂飲食誘導(dǎo)的FGFR1編碼基因、PPARα-PGC1α軸表達(dá)降低，并且恢復(fù)FGF21對(duì)于pErk的敏感性，緩解高脂飲食引起的FGF21抵抗，從而起到調(diào)節(jié)脂肪代謝的作用。

姜黃素對(duì)于NAFLD的保護(hù)性效應(yīng)還與其抗炎癥、抗氧化、增加胰島素敏感有關(guān)。AFRIN等[20]發(fā)現(xiàn)，在小鼠NASH模型中，姜黃素顯著減少了干擾素γ（IFN-γ），IL-1β誘導(dǎo)蛋白等氧化應(yīng)激和促炎癥因子的表達(dá)，并且高遷移率族蛋白 1（HMGB1）、TLR4、NF-κB 等轉(zhuǎn)錄表達(dá)也顯著下降，提示姜黃素能夠經(jīng)抑制HMGB1-NF-κB的轉(zhuǎn)錄，從而緩解NASH進(jìn)程。LI等[21]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過(guò)上調(diào)Nrf2活性，發(fā)揮其減少脂肪蓄積、改善胰島素抵抗及抗炎癥的效應(yīng)，減輕NASH中肝臟損傷的程度。TANG等[22]認(rèn)為，姜黃素能夠增加HSC中AGER1基因的表達(dá)，同時(shí)抑制RAGE基因的表達(dá)，消除HSC中糖基化終產(chǎn)物的蓄積，減輕HSC的激活，從而緩解NASH向肝硬化的進(jìn)展。HISMIOGULLARI等[23]發(fā)現(xiàn)，在CCl4誘導(dǎo)的NASH模型中，給予姜黃素干預(yù)后，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積以及丙二醛含量均顯著下降，提示姜黃素能夠減輕NASH中氧化應(yīng)激帶來(lái)的肝臟損傷。GENG等[24]發(fā)現(xiàn)，在LO2細(xì)胞中，姜黃素能夠通過(guò)抑制JNK、MAPK、NF-κB信號(hào)通路活性，改善由雙酚A引起的胰島素抵抗和糖耐量異常。ZHAO等[25]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠有效降低高脂飲食小鼠血清膽固醇、三酰甘油、LDL-C的含量，改善胰島素抵抗現(xiàn)象，其機(jī)制主要是抑制Notch1信號(hào)通路活性，同時(shí)上調(diào)了PPAR-γ、PPAR-α等脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)。

4　姜黃素制備技術(shù)及衍生物的研究

傳統(tǒng)姜黃素由于其具有水溶性小，生物利用度低，體內(nèi)代謝快等缺點(diǎn)，限制了其在治療肝臟炎癥相關(guān)性疾病中的應(yīng)用。因此，為了提高其在臨床中的治療效果，姜黃素提取技術(shù)的改進(jìn)及姜黃素衍生物的開發(fā)顯得尤為重要。蔡大可等[26]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用聚乙二烯-400作為姜黃素溶劑，較水溶劑相比，其溶解度明顯提高，但是在水溶劑中，姜黃素肝腸循環(huán)明顯提高，總體上，水溶劑能夠提高姜黃素在體內(nèi)的生物利用度。HUANG等[27]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用姜黃素水解衍生物能夠有效地改善由于糖蛋白引起的藥物外排，從而提高其在細(xì)胞內(nèi)的有效濃度，增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)于姜黃素的敏感性。黃燕芬等[28]發(fā)現(xiàn)，姜黃素水解衍生物能夠通過(guò)下調(diào)c-Myc的表達(dá)，引起B(yǎng)cl-2蛋白表達(dá)減少，F(xiàn)asL蛋白表達(dá)增加，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。

5　展　望

由于具有抗炎癥、抗氧化、抗纖維化、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂代謝、抗腫瘤等多種保護(hù)作用，姜黃素在炎癥相關(guān)性肝損傷、肝纖維化、NAFLD等多種肝臟炎癥相關(guān)性疾病中具有治療意義和應(yīng)用價(jià)值。隨著研究人員對(duì)姜黃素在肝臟各種炎癥相關(guān)性疾病中作用機(jī)制的研究，優(yōu)良制備技術(shù)的開發(fā)，有效衍生物的研制，姜黃素在肝臟炎癥相關(guān)性疾病中的應(yīng)用將得到更廣泛的認(rèn)可。