抗結(jié)核藥物所致肝損傷臨床研究進(jìn)展*

趙　紅，范　穎　綜述，謝　雯審校（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心，北京100015）

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，中國仍然是結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)國家[1]，結(jié)核病患者數(shù)量居世界第3位[2]。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺是目前一線抗結(jié)核藥物，是結(jié)核病的主要治療方案。其中藥物性肝損傷（DILI）是在結(jié)核病治療過程中最為重要且危害較大的不良反應(yīng)之一，甚至導(dǎo)致部分患者因此而中止抗結(jié)核治療，引起廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注和重視。本文將抗結(jié)核藥物所致肝損傷的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后相關(guān)的研究成果介紹如下。

1　抗結(jié)核藥物所致肝損傷的流行病學(xué)

文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷發(fā)生率為2.0%～28.0%[3]，發(fā)生率差異較大可能與結(jié)核藥物多為多藥聯(lián)合應(yīng)用、對(duì)于DILI的定義不盡相同、研究人口的差異性及監(jiān)測方法的不同有關(guān)。種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、地理位置、病毒性肝炎的流行等因素也可能是造成發(fā)生率差異較大的原因。GAUDE等[4]對(duì)印度的3 900例肺結(jié)核患者進(jìn)行抗結(jié)核治療后，150例在國家結(jié)核病控制規(guī)劃（RNTCP）下進(jìn)行短程化療發(fā)展為DILI，DILI的患病率為3.8%。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于DILI的meta分析顯示，抗結(jié)核藥物在1999—2005年是DILI的首要病因，其構(gòu)成比為26.54%，2006—2012年抗結(jié)核藥物所占比例下降，構(gòu)成比為20.57%，居第2位[5]。但是在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷住院患者中出現(xiàn)肝衰竭的比例較高，應(yīng)該引起重視[6]。

2　抗結(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)病機(jī)制

DILI的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，經(jīng)常有多種因素先后或共同參與?？菇Y(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷也是如此。首先是抗結(jié)核藥物的直接毒性作用，抗結(jié)核藥物進(jìn)入體內(nèi)，在多種藥物代謝酶的作用下在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝，部分代謝產(chǎn)物具有肝毒性，當(dāng)代謝產(chǎn)物超出肝臟的解毒能力時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)肝損傷。同時(shí)抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物還可以導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，引起免疫介導(dǎo)的肝損傷?？菇Y(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物還可以活化多種炎癥因子，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡和壞死。

抗結(jié)核藥物在代謝過程中產(chǎn)生的具有肝臟毒性的代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接損傷是肝毒性的主要發(fā)病機(jī)制，主要有超氧化物歧化酶系、硫氧還蛋白還原酶系參與，導(dǎo)致肝細(xì)胞和線粒體損傷，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡。有研究報(bào)道，Ⅰ相代謝酶細(xì)胞色素P450的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的易感性相關(guān)[7]。N-乙?；D(zhuǎn)移酶2及谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1等Ⅱ相代謝酶的基因多態(tài)性可以引起抗結(jié)核藥物肝損傷的易感性改變。還有參與藥物代謝的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也可以引起藥物代謝產(chǎn)物的功能改變，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布等過程，導(dǎo)致抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生。不同類型的人類白細(xì)胞抗原可以與抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成的免疫復(fù)合物被免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而導(dǎo)致免疫損傷。研究報(bào)道，人類白細(xì)胞抗原-DQA1*0102等位基因缺失或HLA-DQB1*0201等位基因存在為抗結(jié)核藥物所致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。以上文獻(xiàn)報(bào)道的這些易感基因與抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生相關(guān)，可以部分解釋抗結(jié)核藥物所致DILI的分子機(jī)制。目前，對(duì)于是否能通過檢測遺傳易感基因提前發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者中容易出現(xiàn)肝損傷的人群尚為時(shí)過早。主要因?yàn)檫@些研究部分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人類相關(guān)的臨床研究病例數(shù)較少，尚需要對(duì)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究[9]。

3　抗結(jié)核藥物所致肝損傷的危險(xiǎn)因素

既往文獻(xiàn)報(bào)道，高齡、女性、酗酒、慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、營養(yǎng)不良可以增加抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。南非的一項(xiàng)隨機(jī)化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)范圍內(nèi)用異煙肼預(yù)防性治療肺結(jié)核時(shí)肝損傷的發(fā)生率與飲酒史有關(guān)[12]。既往報(bào)道女性在接受抗結(jié)核治療時(shí)，發(fā)生肝毒性的危險(xiǎn)性會(huì)增加[13]。研究報(bào)道，有酗酒、病毒性肝炎等基礎(chǔ)肝臟疾病時(shí)發(fā)生藥物肝損傷的概率增加[11]。中國的一項(xiàng)研究表明慢性HBV感染患者（其中約26%是乙型肝炎E抗原HBeAg陽性）與非HBV攜帶者相比，肝組織學(xué)損傷較重[14]，也有研究顯示存在慢性肝病基礎(chǔ)并不影響抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生及嚴(yán)重程度[15]。

抗結(jié)核治療多為多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，多藥聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致發(fā)生肝損傷的概率增加。既往文獻(xiàn)報(bào)道異煙肼、利福平聯(lián)合用藥其肝損害有協(xié)同效應(yīng)，損害程度明顯增加[16]。異煙肼、利福平聯(lián)合時(shí)，肝損害發(fā)生率明顯高于單用其中一種。一項(xiàng)納入3 007例肺結(jié)核患者的研究發(fā)現(xiàn)，利福平和異煙肼治療的患者DILI的發(fā)生率為0.8%，加用吡嗪酰胺后該比例增至2.8%，提示利福平、異煙肼、吡嗪酰胺三聯(lián)用藥可增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。

4　抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床表現(xiàn)及診斷

抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷發(fā)生時(shí)間從服藥后4 d至3月均可出現(xiàn)，平均時(shí)間約1月左右。提示臨床醫(yī)生從抗結(jié)核藥物應(yīng)用開始就需要密切監(jiān)測患者肝功能情況。與其他藥物導(dǎo)致的肝損傷相同，抗結(jié)核DILI的臨床表現(xiàn)多樣，無特異性，可以表現(xiàn)為無癥狀性肝功能異常，也可以呈現(xiàn)急性肝炎的表現(xiàn)，甚至可以出現(xiàn)急性肝衰竭?；颊叨嘁苑α?、食欲減退、尿黃等癥狀為主要表現(xiàn)。既往一項(xiàng)前瞻性研究表明，抗結(jié)核藥物肝損傷患者男性年齡偏大者易患膽汁淤積性疾病，而女性相對(duì)較年輕，而且更易出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷[17]。部分患者伴發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多，提示部分患者可能對(duì)抗結(jié)核藥物或代謝產(chǎn)物存在過敏反應(yīng)，需警惕嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

目前，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的診斷仍然是排他性診斷，可以參考Roussel Uclof因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）評(píng)分量表，主要從用藥史、病程長短和肝臟生化指標(biāo)的異常、危險(xiǎn)因素、合并用藥、排除非藥物性因素導(dǎo)致的肝損傷，結(jié)合藥物既往的肝毒性文獻(xiàn)報(bào)道和是否存在再激發(fā)現(xiàn)象幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，＞6分可以考慮DILI的診斷。對(duì)于不能明確的患者可以考慮進(jìn)行肝活檢協(xié)助診斷。

DILI診斷相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物仍是研究的熱點(diǎn)。CHURCH等[18]對(duì)于microRNA-122、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、總角蛋白18等14個(gè)可能成為診斷DILI的候選生物標(biāo)志物進(jìn)行了相關(guān)研究。研究從健康志愿者、服用潛在肝毒性藥物的受試者和DILI患者的血清或血漿中分析并測定了microRNA-122、GLDH、總角蛋白18等14個(gè)血液學(xué)指標(biāo)的水平。結(jié)果表明與健康志愿者相比，DILI患者中大多數(shù)候選血液指標(biāo)水平顯著改變。GLDH與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的相關(guān)性比microRNA-122更接近，因此，GLDH在DILI的診斷方面可能比microRNA-122更有價(jià)值，但是還需要大規(guī)模的前瞻性研究對(duì)這些生物標(biāo)志物進(jìn)行系列評(píng)估，以明確其對(duì)于DILI的診斷價(jià)值。

5　抗結(jié)核藥物所致肝損傷的治療

抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的治療原則與其他DILI的治療原則相同。首先需要及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物，目前，抗結(jié)核藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)可以參考美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2013年制定的藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則。由于機(jī)體對(duì)于抗結(jié)核藥物存在適應(yīng)性，僅有血清ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高無明顯癥狀時(shí)并不需要立即停藥，但是如果出現(xiàn)血清總膽紅素或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的持續(xù)升高時(shí)，繼續(xù)用藥有導(dǎo)致肝損傷加重甚至急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，但是停藥前應(yīng)該評(píng)估抗結(jié)核治療療程是否充足，結(jié)核病是否繼續(xù)進(jìn)展，甚至危及生命。充分權(quán)衡利弊，并與患者進(jìn)行交流，做出是否停藥的決定。在原發(fā)疾病必須治療時(shí)可以考慮換用其他藥物。

出現(xiàn)嚴(yán)重DILI時(shí)需要進(jìn)行藥物治療，2004年美國FDA批準(zhǔn)N-乙酰半胱氨酸用于對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷的治療，此后的研究表明，N-乙酰半胱氨酸可以提高非乙酰氨基酚導(dǎo)致的急性肝衰竭患者的生存率。現(xiàn)在美國肝病學(xué)會(huì)和美國胃腸病學(xué)院均推薦N-乙酰半胱氨酸用于早期急性肝衰竭的治療[19-20]。目前，國內(nèi)尚缺少N-乙酰半胱氨酸治療抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的大規(guī)模臨床研究。糖皮質(zhì)激素可以用于超敏者自身免疫現(xiàn)象明顯的DILI治療，但應(yīng)用前需要充分考慮對(duì)于結(jié)核病的影響及可能的不良反應(yīng)。異甘草酸鎂是我國FDA批準(zhǔn)用于急性DILI治療的藥物，尤其是對(duì)于ALT升高明顯的患者[21]。雙環(huán)醇、水飛薊素及其他甘草酸制劑也可以用于DILI的治療，熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸可以用于伴膽汁淤積DILI患者的治療。這些藥物的確切療效尚需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

對(duì)于出現(xiàn)急性肝衰竭或亞急性肝衰竭的患者，因預(yù)后極差，可以考慮進(jìn)行肝移植。

6　抗結(jié)核藥物所致肝損傷的預(yù)后

多數(shù)抗結(jié)核藥物肝損傷患者停藥后肝功能可以恢復(fù)，但嚴(yán)重肝損傷的病例并不少見，急性或亞急性肝衰竭的比例甚至達(dá)到25%左右[22]。隨著臨床醫(yī)生對(duì)于DILI的不斷重視，在抗結(jié)核治療過程中密切監(jiān)測肝功能變化，及時(shí)停藥或調(diào)整治療方案，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的比例較前下降。但是一旦出現(xiàn)肝衰竭，患者預(yù)后極差，如不能及時(shí)進(jìn)行肝移植，存活率僅為23%～60%[23]。

我國人口眾多，結(jié)核病患者數(shù)量居高難下，抗結(jié)核治療藥物種類有限，用藥時(shí)間長，因此抗結(jié)核藥物所致的肝損傷仍需重視。強(qiáng)調(diào)在抗結(jié)核藥物應(yīng)用期間應(yīng)密切監(jiān)測患者肝功能變化，盡量做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，規(guī)范治療。