角質(zhì)形成細(xì)胞與特應(yīng)性皮炎瘙癢癥狀的關(guān)系研究進(jìn)展

田蘭馨，王 靜綜述，彭 柔，王紫涵，王秀敏審校（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，山東濱州256600）

特應(yīng)性皮炎是一種具有遺傳傾向、瘙癢劇烈的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，常伴有個(gè)人或家族特應(yīng)性病史，如哮喘、變應(yīng)性鼻炎等。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、免疫失調(diào)、皮膚屏障功能異常及環(huán)境因素有關(guān)。角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）是表皮主要組成細(xì)胞，不僅對于表皮的屏障功能有重要作用，還參與皮膚免疫反應(yīng)，既可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，又是多種細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞，與慢性炎癥性皮膚病，如特應(yīng)性皮炎和變應(yīng)性接觸性皮炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。此外，KC不僅可通過產(chǎn)生瘙癢相關(guān)因子和介質(zhì)介導(dǎo)瘙癢，還可通過活化其表面多種受體引發(fā)瘙癢，因此在特應(yīng)性皮炎瘙癢發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。明確KC及相關(guān)細(xì)胞因子與疾病之間的作用機(jī)制，有助于尋找有效治療特應(yīng)性皮炎瘙癢的新方法。

1 KC與細(xì)胞因子

1.1 KC與白細(xì)胞介素（IL）-31 KC表達(dá)IL-31受體A（IL-31RA），因此IL-31可通過KC和其次級介質(zhì)引發(fā)瘙癢。

IL-31屬于IL-6細(xì)胞因子家族，由活化的2型輔助型T細(xì)胞（Th2細(xì)胞）產(chǎn)生，通過與IL-31RA結(jié)合發(fā)揮作用，是與皮膚慢性炎癥、瘙癢相關(guān)的細(xì)胞因子。特應(yīng)性皮炎患者血清IL-31水平明顯升高，且與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[1]；向小鼠皮內(nèi)和鞘內(nèi)注射IL-31，可引起強(qiáng)烈的瘙癢和搔抓行為[2]。與健康者相比，IL-31RA在特應(yīng)性皮炎患者KC上的表達(dá)水平明顯上調(diào)[3]。IL-31激發(fā)特應(yīng)性皮炎患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，IL-31并非通過刺激皮膚神經(jīng)上的IL-31R，而是通過KC和其次級介質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等導(dǎo)致瘙癢[4]。皮下注射人工合成的抗人IL-31RA單克隆抗體（CIM331），能夠顯著抑制特應(yīng)性皮炎患者瘙癢癥狀，且沒有明顯不良反應(yīng)，為特應(yīng)性皮炎瘙癢的治療提供了新的途徑[5]。

1.2 KC與IL-32 KC表達(dá)IL-32，特應(yīng)性皮炎患者血清IL-32水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，IL-32通過調(diào)節(jié)KC凋亡而發(fā)揮作用。

IL-32主要由自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、上皮細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生。人初始KC可表達(dá)IL-32，并與KC的凋亡密切相關(guān)；皮膚活組織檢查結(jié)果顯示，特應(yīng)性皮炎患者皮損處皮膚組織IL-32表達(dá)水平，較健康者和銀屑病患者皮損處皮膚組織升高，且血清IL-32水平和特應(yīng)性皮炎患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。環(huán)孢素可降低特應(yīng)性皮炎患者血清IL-32水平，緩解特應(yīng)性皮炎瘙癢癥狀，可能與其抑制IL-32的轉(zhuǎn)錄及KC的凋亡有關(guān)[7]。誘導(dǎo)IL-32相關(guān)信號傳導(dǎo)通路失調(diào)或阻斷其傳導(dǎo)通路，有可能是治療特應(yīng)性皮炎瘙癢的新方法。

1.3 KC與胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP） KC可產(chǎn)生TSLP，特應(yīng)性皮炎患者皮損處KC高表達(dá)TSLP，并通過直接作用于感覺神經(jīng)而引起強(qiáng)烈的瘙癢。

TSLP屬于IL-7家族成員，其受體（TSLPR）由IL-7Rα和TSLPRγ組成。TSLP可由皮膚組織中的KC、黏膜上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生，在皮膚、黏膜固有免疫中起重要作用。特應(yīng)性皮炎患者皮損處KC可高表達(dá)TSLP，而非皮損處皮膚幾乎不表達(dá)TSLP。TSLP不僅是啟動特應(yīng)性皮炎患者Th2型免疫反應(yīng)的“重要開關(guān)”，而且可以直接刺激感覺神經(jīng)引起瘙癢[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，向淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞缺失的小鼠皮下注射TSLP，可直接引起搔抓行為，表明TSLP可以通過免疫反應(yīng)以外的途徑發(fā)揮作用；原位雜交和免疫組化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人和小鼠的背根神經(jīng)節(jié)均表達(dá)TSLPR，并支配著KC附近的皮膚，KC分泌的TSLP可以直接通過TSLPR和溫度敏感型瞬時(shí)受體電位通道蛋白（TRP）A1（TRPA1），作用于感覺神經(jīng)而引起強(qiáng)烈的瘙癢[9]。TSLP也被證實(shí)是預(yù)測嬰兒特應(yīng)性皮炎發(fā)生、發(fā)展的重要生物學(xué)標(biāo)記物，特別是對于有家族史的受試者，TSLP表達(dá)水平升高可能具有較高的預(yù)測價(jià)值[10]。因此，TSLP不僅可以作為治療特異性皮炎的新靶點(diǎn)，在疾病預(yù)防研究方面，也具有重要作用。

2 KC與瘙癢介質(zhì)

2.1 KC和組胺 組胺是一種重要的瘙癢和炎癥介質(zhì)，主要通過組胺受體（包括H1、H2、H3、H4受體）發(fā)揮生物學(xué)作用。KC可表達(dá)組胺受體，尤其是特應(yīng)性皮炎患者皮損處KC，H4受體mRNA表達(dá)水平明顯增高，而激活H4受體可誘導(dǎo)KC快速增殖。

H1受體是介導(dǎo)組胺引起變態(tài)反應(yīng)的唯一介質(zhì)，也是主要的治療靶點(diǎn)。H4受體主要表達(dá)于多種免疫細(xì)胞，并且參與炎性反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)。KC不僅能夠合成組胺，而且組胺可以通過KC上的組胺受體調(diào)節(jié)KC的功能。特應(yīng)性皮炎患者皮損處KC，其H4受體mRNA表達(dá)水平較健康者皮膚明顯增高，受到組胺或者H4受體激動劑刺激后，KC增殖速度加快，而H4受體拮抗劑可顯著抑制KC增殖[11]。雖然H1受體拮抗劑被普遍用于皮膚過敏性或瘙癢性疾病治療，但對于特應(yīng)性皮炎瘙癢，并無肯定的療效。日本學(xué)者開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱa期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，H4受體拮抗劑（JNJ39758979）以劑量依賴型的方式緩解中度特應(yīng)性皮炎成年患者的癥狀，對瘙癢癥狀的緩解作用較為顯著[12]。因此，以H4受體拮抗劑控制特應(yīng)性皮炎瘙癢，是行之有效的。但為了提高治療的有效性和安全性，有必要研制選擇性更強(qiáng)的H4受體拮抗劑，并開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)[13]。

2.2 KC和P物質(zhì) KC不僅合成P物質(zhì)，還是后者的靶細(xì)胞，特應(yīng)性皮炎患者血清P物質(zhì)水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，P物質(zhì)可通過KC間接介導(dǎo)瘙癢。

P物質(zhì)是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，也是一種重要的瘙癢介質(zhì)。神經(jīng)末稍受刺激后釋放P物質(zhì)，其與特異性受體，即神經(jīng)激肽（NK1）受體結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。慢性瘙癢患者P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維密度明顯升高，特應(yīng)性皮炎患者血清P物質(zhì)水平也升高，且二者升高程度和疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14-15]，選擇性NK1受體拮抗劑可以抑制非組胺因子引起的瘙癢[16]，說明P物質(zhì)在特應(yīng)性皮炎瘙癢的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。KC不僅可以合成少量的P物質(zhì)，還表達(dá)NK1受體。P物質(zhì)與KC上NK1受體結(jié)合，可以促進(jìn)KC產(chǎn)生更多的神經(jīng)生長因子，并激活花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)，生成白三烯B4（LTB4）而致癢。此外，P物質(zhì)還能通過誘導(dǎo)一氧化氮（NO）的合成來增強(qiáng)瘙癢。NK1受體拮抗劑阿瑞匹坦可以有效緩解瘙癢癥狀[17]，但有待大規(guī)模臨床對照試驗(yàn)證實(shí)其治療特應(yīng)性皮炎瘙癢的有效性。

3 KC和神經(jīng)營養(yǎng)因子

3.1 KC和神經(jīng)生長因子（NGF） KC是NGF來源之一，特應(yīng)性皮炎患者血清NGF水平明顯升高，并通過促進(jìn)神經(jīng)軸突的過度增殖介導(dǎo)瘙癢。

NGF不僅參與神經(jīng)元的生長、分化、功能維持，也能促進(jìn)神經(jīng)纖維軸突深入皮膚，在皮膚神經(jīng)支配中發(fā)揮重要作用，而瘙癢可能和表皮內(nèi)的肽能神經(jīng)纖維增殖及功能改變有一定聯(lián)系，例如特應(yīng)性皮炎患者表皮在組織學(xué)上表現(xiàn)為高密度的神經(jīng)纖維分布[18]。和健康者及銀屑病患者相比，特應(yīng)性皮炎患者血清及皮損處NGF水平明顯升高，而來源于KC的NGF可促進(jìn)神經(jīng)軸突的過度增殖，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維的分布[19-20]。孟氧基丙二醇（MPD）通過抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，調(diào)節(jié)特應(yīng)性皮炎患者KC中NGF表達(dá)水平，進(jìn)而影響皮膚神經(jīng)纖維的分布，為抗瘙癢治療提供了新的思路[21]。

3.2 KC和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF） KC可以釋放BDNF，且特應(yīng)性皮炎患者血清BDNF水平和特應(yīng)性皮炎評分標(biāo)準(zhǔn)（SCORAD評分）呈正相關(guān)[22]，說明BDNF與特應(yīng)性皮炎存在某種聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，在KC和背側(cè)神經(jīng)根原代細(xì)胞共培養(yǎng)體系中加入抗-BDNF抗體，可明顯抑制神經(jīng)纖維的延長，提示BDNF可能通過影響皮膚感覺神經(jīng)的分布，促進(jìn)特應(yīng)性皮炎瘙癢的發(fā)生[23]。

4 KC與相關(guān)受體

4.1 KC和辣椒素受體（TRPV1） TRPV1存在于多種細(xì)胞表面，是介導(dǎo)IL-31和LTB4相關(guān)瘙癢的重要因素。

TRPV1是TRP家族成員之一，皮膚感覺神經(jīng)纖維及皮膚KC均可表達(dá)TRPV1，其被物理或化學(xué)刺激激活后，不僅影響KC的增殖、分化和凋亡，還促進(jìn)KC釋放各種致神經(jīng)源性物質(zhì)和致炎因子，參與痛癢覺及皮膚神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生。IL-31作為一種瘙癢介質(zhì)，在特應(yīng)性皮炎皮損組織中表達(dá)水平明顯升高[24]。傳入神經(jīng)中的IL-31RA+/TRPV1+/TRPA1+亞群與IL-31引起的瘙癢密切相關(guān)，TRPV1和TRPA1缺失的小鼠中，IL-31引發(fā)的搔抓行為明顯減輕，說明TRPV1和TRPA1是IL-31誘導(dǎo)瘙癢的促進(jìn)因素。LTB4通過活化TRPV1發(fā)揮嗜中性粒細(xì)胞趨化作用，進(jìn)而誘導(dǎo)相關(guān)皮膚病瘙癢癥狀，并且LTB4引發(fā)的瘙癢可被TRPV1拮抗劑抑制[25]。TRPV1拮抗劑PAC-14028可以抑制鈣離子大量涌入KC，加速表皮上層細(xì)胞間脂質(zhì)的形成，促進(jìn)皮膚屏障功能的修復(fù)，還可降低血清IgE水平和肥大細(xì)胞脫顆粒現(xiàn)象，在特應(yīng)性皮炎等瘙癢性皮膚病的治療方面有很好的前景[26]。但一項(xiàng)關(guān)于TRPV1拮抗劑SB705498的隨機(jī)臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，SB705498并不能顯著緩解瘙癢癥狀[27]。因此，TRPV1拮抗劑在緩解瘙癢性疾病方面的臨床應(yīng)用，有待進(jìn)一步的探索和研究。

4.2 KC和蛋白酶活化受體-2（PAR-2） 特應(yīng)性皮炎患者KC表達(dá)較多PAR-2，激活的PAR-2可直接或間接引起特應(yīng)性皮炎患者的瘙癢癥狀。

PAR-2屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，介導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以被絲氨酸蛋白酶激活。BUDDENKOTTE等[28]發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎患者KC表達(dá)較多PAR-2，皮下注射PAR-2激動劑可引起患者皮膚持續(xù)性瘙癢，提示PAR-2作為一種癢感受體在慢性炎癥性瘙癢性皮膚病中起作用。后來的研究也驗(yàn)證了PAR-2在特應(yīng)性皮炎瘙癢中起的促進(jìn)作用。近來研究還發(fā)現(xiàn)PAR-2激活的KC可以釋放一些瘙癢介質(zhì)，如LTB4、血栓素A2（TXA2）、NO、TSLP[21]等，從而間接地引起瘙癢的產(chǎn)生。

綜上所述，KC不僅能夠通過產(chǎn)生瘙癢相關(guān)因子和介質(zhì)（NGF、BDNF、TSLP）促進(jìn)皮膚神經(jīng)軸突增殖或直接作用于感覺神經(jīng)介導(dǎo)特應(yīng)性皮炎患者瘙癢，還可通過活化其表面多種受體（IL-31RA、H4受體、TRPV1、PAR-2、NK1受體）產(chǎn)生次級介質(zhì)（VEGF、LTB4、NO、TXA2等）發(fā)揮瘙癢效應(yīng)，在特應(yīng)性皮炎神經(jīng)生理平衡和炎癥及免疫反應(yīng)中具有重要意義。因此，在特應(yīng)性皮炎頑固性瘙癢方面，對KC的深入研究可進(jìn)一步發(fā)掘其發(fā)病機(jī)制。尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療盛行的當(dāng)下，這些相關(guān)因子及受體拮抗劑的研發(fā)利用也為特應(yīng)性皮炎瘙癢提供了靶向治療的新思路。