干擾素在慢性乙型肝炎治療中的應(yīng)用

林君，程書(shū)權(quán)，黃成軍（.桂林醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西桂林54000；.桂林市第三人民醫(yī)院肝病科，廣西桂林 54000）

慢性乙型肝炎（CHB）的治療學(xué)研究是全球醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)課題之一，近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者甚至提出了“功能性治愈”的觀念，并陸續(xù)開(kāi)發(fā)了許多新的治療藥物與方法[1]。但就臨床應(yīng)用而言，抗病毒藥物治療依然為最基本且有效的治療手段。各國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》不斷更新，但核苷酸類似物（NAs）和干擾素（IFN）依然位居CHB治療藥物的首位。NAs主要包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF），因價(jià)廉易得、服用方便、抗乙型肝炎病毒（HBV）作用快速、強(qiáng)大而備受青睞，但存在療程長(zhǎng)，不易發(fā)生乙型肝炎e抗原（HBeAg）/HBV e抗體（抗-HBe）血清學(xué)轉(zhuǎn)換，易誘導(dǎo)HBV基因突變而耐藥等弊端。IFN類藥物作為與NAs作用機(jī)制迥異的抗HBV藥物，可一定程度彌補(bǔ)NAs上述不足。IFN治療CHB的臨床探索長(zhǎng)期為研究者所關(guān)注，現(xiàn)就IFN在CHB中的應(yīng)用近況概述如下。

1 IFN來(lái)源與分類

1957年，英國(guó)病毒學(xué)家ISAACS A和瑞士學(xué)者LINDENMANN J等在研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)首次發(fā)現(xiàn)IFN[2]。后續(xù)研究逐步揭示，IFN來(lái)源于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，具有廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗細(xì)胞分化的活性[3]，逐漸在臨床廣泛應(yīng)用，在肝病領(lǐng)域主要作為抗HBV、抗丙型肝炎病毒（HCV）、抗肝纖維化藥物[4]。根據(jù)氨基酸序列及特異性識(shí)別受體的不同，IFN分為Ⅰ～Ⅲ型；Ⅰ型包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，分別由單核巨噬細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞及滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，其中IFN-α有20余個(gè)亞型，IFN-β僅有1個(gè)亞型；Ⅱ型即IFN-γ，由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；Ⅲ型包括 IFN-λ1[白細(xì)胞介素（IL）-29]、IFN-λ2（IL-28A）和 IFN-λ3（IL-28B）。目前用于 CHB 治療的主要為 IFN-α。IFN-α 進(jìn)一步細(xì)分為 IFN-α-2a、IFN-α-1b、IFN-α-2b 等亞型。

1975年，IFN開(kāi)始用于抗HBV治療，1976年開(kāi)始用于抗HCV治療。近年隨著生化技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床經(jīng)驗(yàn)的日趨積累，IFN-α已成為CHB治療的重要代表性藥物[5-6]。臨床應(yīng)用的IFN-α按照半衰期的長(zhǎng)短分為普通和長(zhǎng)效兩大類型。

1.1 普通IFN 普通IFN即短效IFN，主要有IFN-α-2a（如羅蕘愫、因特芬、貝爾芬），IFN-α-1b（如賽若金、運(yùn)德素）和 IFN-α-2b（如甘樂(lè)能、安達(dá)芬、英特龍）三類，由于相對(duì)分子質(zhì)量小，血藥濃度不穩(wěn)定，半衰期僅為4～8 h，需隔日1次或每周3次用藥，第1～3個(gè)月可每日1次強(qiáng)化給藥。根據(jù)成人耐受情況，可按每次300～600萬(wàn)單位皮下注射，標(biāo)準(zhǔn)療程為48周。普通IFN-α不良反應(yīng)較為明顯，主要包括流感樣綜合征、血細(xì)胞減少、皮疹、神經(jīng)精神癥狀、內(nèi)分泌紊亂、脫發(fā)等，多數(shù)人可于用藥過(guò)程中逐漸耐受，少數(shù)需減量或停藥[7]。

1.2 長(zhǎng)效IFN 長(zhǎng)效IFN即聚乙二醇化（PEG）IFN（P-IFN），是對(duì)IFN進(jìn)行PEG修飾，使其相對(duì)分子質(zhì)量擴(kuò)大而得到。P-IFN改變了IFN的體內(nèi)代謝過(guò)程，延緩了排泄時(shí)間，延長(zhǎng)了半衰期，縮小了IFN血藥峰谷濃度差，減少了用藥次數(shù)和不良反應(yīng)，臨床效果也得以優(yōu)化。目前臨床常用P-IFN包括三類，舉例如下。

1.2.1 P-IFN-α-2b凍干粉劑 美國(guó)先靈葆雅公司生產(chǎn)，商品名佩樂(lè)能；IFN-α-2b經(jīng)PEG修飾，相對(duì)分子質(zhì)量擴(kuò)大至12×103，線性結(jié)構(gòu)，PEG修飾位點(diǎn)以H34為主；可按每周每千克體重0.5～1.0 μg靈活給藥。相比IFN-α相對(duì)分子質(zhì)量小，半衰期短，不良反應(yīng)較多等問(wèn)題，佩樂(lè)能的半衰期延長(zhǎng)至40 h，可降低給藥頻率至每周1次。

1.2.2 P-IFN-α-2a注射液 瑞士羅氏公司生產(chǎn)，商品名派羅欣；IFN-α-2a經(jīng)PEG多位點(diǎn)修飾，相對(duì)分子質(zhì)量擴(kuò)大至40×103，U型結(jié)構(gòu)；由于相對(duì)分子質(zhì)量大，血藥濃度平穩(wěn)，半衰期達(dá)到77～90 h，用藥劑量為每次180 μg，每周1次，皮下注射。由于其分布容積小，體內(nèi)代謝速度慢，不需根據(jù)體重給藥，臨床使用更加方便。

1.2.3 P-IFN-α-2b注射液 廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn)，商品名派格賓，相對(duì)分子質(zhì)量40×103，Y型結(jié)構(gòu)，修飾位點(diǎn)以K134為主，相較于派羅欣的U型結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，在運(yùn)輸途中有較好的安全性及便捷性。用法與派羅欣一致。

2 IFN臨床應(yīng)用

IFN治療CHB的機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)作用及直接抗HBV作用，一問(wèn)世即受到臨床的極大推崇。李海軍等[8]給予116例初治HBeAg陽(yáng)性CHB患者普通IFN治療，48周后HBV DNA持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）發(fā)生率為23.3%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為34.5%，持續(xù)應(yīng)答患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為63.0%。綜合目前國(guó)內(nèi)外普通IFN的用藥經(jīng)驗(yàn)，采用為期1年的標(biāo)準(zhǔn)療程，約30%的患者肝功能及HBV DNA載量可獲得改善。國(guó)外一項(xiàng)隨訪7年的遠(yuǎn)期療效評(píng)估研究顯示，HBV DNA清除率可達(dá)50%左右，有急性肝炎病史、非母嬰傳播、青年女性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）明顯升高、HBV DNA載量中等以下升高、無(wú)肝硬化及脂肪肝等情況者治療應(yīng)答較佳[4]。

由于普通IFN存在半衰期短、性質(zhì)不穩(wěn)定、在體內(nèi)極易被蛋白酶水解，導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，需多次重復(fù)給藥及不良反應(yīng)明顯等不足，患者治療依從性差，目前已逐漸淡出臨床，被P-IFN所替代。

2.1 P-IFN單獨(dú)用藥 據(jù)RIJCKBORST等[9]報(bào)道，與未給予抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者相比，單用P-IFN標(biāo)準(zhǔn)療程治療患者SVR發(fā)生率更高（P＜0.05），在療程結(jié)束后3～6個(gè)月內(nèi)，約33%的患者能夠持續(xù)保持HBeAg和HBV DNA陰性，且P-IFN治療患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除率更高（P＜0.05）。謝志偉等[10]將129例HBeAg陽(yáng)性CHB患者分為P-IFN-α-2a組（27例）、IFN-α組（51例）和ETV組（51例），療程結(jié)束后，P-IFN-α-2a組較ETV組有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，ETV組較P-IFN-α-2a組和IFN-α組有更高的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率（P＜0.05）。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)由42家單位參與的多中心研究將820例HBeAg陽(yáng)性CHB患者按2∶1比例隨機(jī)分為P-IFN-α-2b組（試驗(yàn)組，采用派格賓治療，538例）和P-IFN-α-2a組（對(duì)照組，282例），治療48周，停藥隨訪24周；隨訪結(jié)束后，全分析集（FAS）顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為27.3%和22.7%，符合方案分析集（PPS）顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為30.8%和27.1%，95%置信區(qū)間（95%CI）符合非劣效標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組；試驗(yàn)組與對(duì)照組整體不良事件、嚴(yán)重不良事件及常見(jiàn)不良事件發(fā)生率均相近。該研究表明，國(guó)產(chǎn)P-IFN-α-2b藥物派格賓與P-IFN-α-2a療效相當(dāng)，為我國(guó)CHB患者的治療提供了新的選擇方案[11]。

2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）指南指出：當(dāng)抗病毒療程短，以實(shí)現(xiàn)停藥后SVR為目標(biāo)時(shí)，P-IFN較NAs更適合作為CHB一線治療藥物；P-IFN治療48周被推薦為實(shí)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳治療方案[12]。

MARCELLIN 等[13]單用 P-IFN-α-2a治療 HBeAg陰性CHB患者48周后，36%的患者在停藥后24周出現(xiàn)SVR（HBV DNA載量和ALT恢復(fù)正常），19%的患者HBV DNA＜400 copies/mL，4%的患者清除了 HBsAg；長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果表明，與HBeAg陽(yáng)性患者相比，HBeAg陰性患者對(duì)P-IFN治療的SVR比例較高（P＜0.05），在治療24周出現(xiàn)SVR的患者中，停藥3年后43%依然保持應(yīng)答，其中HBsAg消失率增加到9%。

盡管我國(guó)指南推薦P-IFN治療48周為標(biāo)準(zhǔn)療程，但治療時(shí)間延長(zhǎng)，可能會(huì)進(jìn)一步改善療效。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃研究顯示，延長(zhǎng)治療至96周的患者比治療48周的患者有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（P＜0.05）[14]。筆者曾發(fā)現(xiàn)1例早期應(yīng)答良好的患者堅(jiān)持用藥120周，期間3次肝活檢證實(shí)肝內(nèi)炎癥及纖維化逐步改善，乙型肝炎表面抗體（HBsAb）水平大于1 000 IU/mL[15]。關(guān)于P-IFN的療程，仍需積累更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證適合個(gè)體患者的最佳方案。

2.2 P-IFN聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑 雖然P-IFN以血藥濃度易維持、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)彌補(bǔ)了普通IFN的不足，但單用P-IFN仍存在一定程度的不良反應(yīng)。CHB患者存在自身免疫功能紊亂的情況，因此近年來(lái)，IFN與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合使用逐漸受到重視，若充分結(jié)合二者之長(zhǎng)，有可能進(jìn)一步提高IFN的抗病毒療效與血清學(xué)應(yīng)答率，減輕不良反應(yīng)。

胸腺肽α1是一種含28個(gè)氨基酸的多肽，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的成熟并影響其功能，促進(jìn)T細(xì)胞分泌IFN、IL-2和IL-3等多種細(xì)胞因子和抗HBV介質(zhì)活性[16]。胸腺肽α1治療CHB具有與IFN不同機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)及抗病毒作用。張經(jīng)良等[17]將112例CHB患者隨機(jī)分成聯(lián)合組（38例，P-IFN-α-2b聯(lián)合胸腺肽 α1治療）、單用P-IFN-α-2b組（37例）和單用胸腺肽 α1組（37例），均治療6個(gè)月；療程結(jié)束時(shí)，3組患者ALT均較治療前顯著下降，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為57.9%、35.1%、32.4%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為63.1%、40.5%、37.8%，聯(lián)合組療效明顯高于單用P-IFN-α-2b組和單用胸腺肽α1組（P＜0.05）；但聯(lián)合組不良反應(yīng)亦較單用胸腺肽α1組明顯，主要表現(xiàn)為在用藥后1～4 d內(nèi)，出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒反應(yīng)；各組均有部分患者出現(xiàn)乏力、全身不適、鼻塞、頭暈等不良反應(yīng)，1～2周后癥狀自行消失。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Meta分析研究包含535例HBeAg陽(yáng)性CHB患者，分為P-IFN與胸腺肽α1聯(lián)合組（268例）、P-IFN單藥組（267例），療程6～12個(gè)月，隨訪6個(gè)月，治療結(jié)束和隨訪結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均顯著高于單藥組（P＜0.05），但HBsAg轉(zhuǎn)陰率僅在隨訪結(jié)束時(shí)稍高于單藥組（P＜0.05）；總體結(jié)論為P-IFN聯(lián)合胸腺肽α1對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB抗病毒療效優(yōu)于P-IFN單藥治療[18]。然而，胸腺肽α1治療需要長(zhǎng)期每周注射2次，治療費(fèi)用相對(duì)較高，因此二者聯(lián)合應(yīng)用的適宜性受到質(zhì)疑，臨床至今也尚未全面推廣。

筆者曾將80例HBeAg陽(yáng)性CHB患者隨機(jī)分為P-IFN與甘露聚糖肽聯(lián)合組、P-IFN單用組（各40例）；聯(lián)合組給予P-IFN-α-2b每次500萬(wàn)單位皮下注射，療程52周；給予甘露聚糖肽每次10 rag靜脈滴注或每次2.5 rag肌內(nèi)注射，連續(xù)應(yīng)用4周后改為隔日給藥1次，療程12周；單藥組單用P-IFN-α-2b，劑量、療程與聯(lián)合組一致。療程結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于單藥組（P＜0.05）；停藥52周后，聯(lián)合組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率較停藥時(shí)均有不同程度的審稿，但仍明顯高于單藥組（P＜0.05）；聯(lián)合組用藥4周后，白細(xì)胞水平回升，至8周時(shí)基本接近正常，單藥組至16周時(shí)仍未完全恢復(fù)，但停藥后52周時(shí)完全恢復(fù)正常，說(shuō)明聯(lián)合組白細(xì)胞減少的絕對(duì)數(shù)和恢復(fù)速度均優(yōu)于單藥組[19]。

閃海霞等[20]將102例CHB患者隨機(jī)均分為P-IFN單用組及P-IFN聯(lián)合苦參素組；單藥組以P-IFN每次600萬(wàn)單位肌內(nèi)注射，隔日1次，療程6個(gè)月；聯(lián)合組在單藥組基礎(chǔ)上加用苦參素，每次600 mg靜脈滴注，每天1次，3個(gè)月后改為苦參素片，每次200 mg口服，每日3次，療程3個(gè)月；療程結(jié)束后，聯(lián)合組完全應(yīng)答率明顯高于單藥組，并能顯著改善肝纖維化程度和免疫功能（P＜0.05）。

HE等[21]的Meta分析納入了238份研究共計(jì)968例CHB初治患者，隨機(jī)分為P-IFN聯(lián)合苦參素組（488例）和P-IFN單藥組（480例），療程24～60周，隨訪24～48周，聯(lián)合組SVR顯著高于單藥組，HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT 復(fù)常率均高于單藥組（P＜0.05）；療程結(jié)束后24周，聯(lián)合組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT 復(fù)常率亦高于單藥組（P＜0.05）；總體而言，PIFN聯(lián)合苦參素較單用P-IFN在SVR、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率等方面均有優(yōu)勢(shì)。

2.3 IFN聯(lián)合NAs P-IFN和NAs均為我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》推薦的一線治療藥物，且二者瑕瑜互見(jiàn)，作用互補(bǔ)，因此有大量研究探索了二者之間的聯(lián)合或序貫治療[22-25]。

一項(xiàng)LAM和IFN的比較研究將814例HBeAg陽(yáng)性CHB患者隨機(jī)均分為P-IFN組、P-IFN聯(lián)合LAM組、LAM組，療程48周，隨訪24周。療程結(jié)束后24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為32%、27%、19%，P-IFN組、聯(lián)合組發(fā)生HBsAg消失的比例均為2.9%，而LAM組為0.0%[26]。

施麗妮[27]的研究將100例HBeAg陰性CHB患者隨機(jī)均分為P-IFN單藥組及P-IFN聯(lián)合LAM組，均按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，療程48周，隨訪24周。療程結(jié)束后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為58%和60%，隨訪結(jié)束后分別為31%和30%，且未出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

P-IFN和ADV聯(lián)合用藥與P-IFN單藥治療相比，聯(lián)合用藥具有更好的病毒學(xué)應(yīng)答（無(wú)法檢出HBV DNA）[28-29]。梁江萍等[30]將90例CHB初治患者隨機(jī)分為P-IFN聯(lián)合ADV組、單用P-IFN組、單用ADV組（各30例），治療12周時(shí)3組HBV DNA載量均較治療前顯著降低（P＜0.05），24、48周時(shí) HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率分別為60.0%、80.7%，36.7%、63.0%，20.0%、50.0%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為 13.3%、53.3%，6.0%、33.3%，3.3%、16.7%，HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為 10.0%、50.0%，6.0%、26.7%，3.0%、13.3%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療24周時(shí)3組HBsAg轉(zhuǎn)陰率均為0%，48周時(shí)HB-sAg轉(zhuǎn)陰率分別為17.0%、10.0%、6.7%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；24、28 周時(shí)聯(lián)合組 HBV DNA載量下降更為明顯，對(duì)HBV DNA的抑制情況優(yōu)于其余2組（P＜0.05），HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率亦高于其余2組（P＜0.05），HBsAg轉(zhuǎn)陰率在治療48周時(shí)最高，為17.0%。

楊旭等[31]采用Meta分析統(tǒng)計(jì)了1 313例HBeAg陽(yáng)性CHB初治患者的資料。該研究將患者分為P-IFN組（251例）、ETV組（475例）和P-IFN聯(lián)合ETV組（587例），按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，療程48周；與P-IFN組相比，聯(lián)合組HBV DNA低于下限率在治療后12、24、48周均明顯升高，HBeAg轉(zhuǎn)換率僅在 24、48周升高（P＜0.05）；治療后12、24周，聯(lián)合組HBV DNA低于下限率與ETV組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在48周明顯升高（P＜0.05），HBeAg轉(zhuǎn)換率在 12、24、48 周均明顯升高（P＜0.05）；3個(gè)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），最終結(jié)論認(rèn)為P-IFN聯(lián)合ETV的療效優(yōu)于二者單用。

TANGKIJVANICH等[32]將126例HBeAg陽(yáng)性CHB初治患者隨機(jī)均分為P-IFN組及P-IFN聯(lián)合ETV組，在48周時(shí)，P-IFN組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于聯(lián)合組（P＜0.05），HBsAg清除率和下降率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在96周時(shí)，組間病毒學(xué)應(yīng)答率、HBsAg清除率比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），認(rèn)為P-IFN與ETV聯(lián)合治療在病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg清除方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。

由于目前缺乏IFN聯(lián)合NAs治療的臨床大數(shù)據(jù)研究結(jié)論，因此聯(lián)合使用的不良反應(yīng)發(fā)生情況、與單藥治療的療效差異等方面尚未完全明確，國(guó)內(nèi)外最新的相關(guān)指南也仍未建議將P-IFN-α與NAs聯(lián)合用于CHB的治療。國(guó)內(nèi)外均僅有小規(guī)模臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)研究顯示，IFN與NAs聯(lián)合用于CHB的治療，可獲得較好的病毒學(xué)應(yīng)答率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[23，25，33-35]。

2.4 LdT序貫IFN治療CHB P-IFN聯(lián)合LdT曾被認(rèn)為是IFN與NAs兩類藥物的最佳組合，LdT在NAs中以較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、妊娠安全性及腎功能改善程度三大優(yōu)勢(shì)而受到重視，研究者也希望通過(guò)LdT與IFN聯(lián)合應(yīng)用而增強(qiáng)其免疫調(diào)控作用。早期的聯(lián)合應(yīng)用研究通過(guò)HBsAg定量分析表明，二者聯(lián)合用藥確實(shí)有效；P-IFN和LdT聯(lián)合治療第24周，HBsAg定量下降超過(guò)0.5 IU/mL的患者比例為63%，而P-IFN和LdT單藥治療只能達(dá)到31%和41%；但該研究最終由于二者疊加的神經(jīng)毒性而被提前終止[36]。

對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB初治患者，盡管亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）相關(guān)指南推薦使用P-IFN進(jìn)行短期抗病毒治療，以達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和“臨床治愈”的目標(biāo)，仍有大部分患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)。目前，臨床多采用LdT進(jìn)行序貫治療。劉寶軍等[37]將P-IFN-α-2a治療48周后HBeAg未轉(zhuǎn)陰的CHB患者110例均分為對(duì)照組和治療組；對(duì)照組在超過(guò)2個(gè)月的洗脫期后給予LdT序貫治療，治療組不經(jīng)過(guò)洗脫期直接給予LdT序貫治療；2組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、磷酸肌酸水平和ALT復(fù)常率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療后1、9、15個(gè)月，治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，在 P-IFN-α-2a治療 48周后，相比經(jīng)洗脫期后進(jìn)行LdT序貫治療，直接進(jìn)行LdT序貫治療能夠更有效地提高CHB患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

3 小 結(jié)

綜上所述，目前現(xiàn)有的研究結(jié)論距研究者的心理愿景相去尚遠(yuǎn)，且臨床對(duì)最適用藥的患者遴選和最優(yōu)化療程的確定尚有諸多問(wèn)題懸而未決。IFN與NAs聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性相關(guān)循證醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究仍顯不足。IFN曾作為慢性丙肝肝炎（CHC）抗病毒治療的特效藥物和CHB治療的重要藥物廣泛應(yīng)用于臨床。雖然IFN曾一直被視為實(shí)現(xiàn)CHB患者血清學(xué)與病毒學(xué)雙達(dá)標(biāo)的最有希望的短期一線治療藥物之一，在平均48周左右的有限療程中，也可獲得較NAs更良好的SVR及HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但近五年來(lái)，隨著直接抗病毒藥物（DAA）的迅速崛起和NAs的日趨普及，IFN在CHB治療中的應(yīng)用大為減少，尤其是短效IFN，由于需每日或隔日給藥，血藥濃度不穩(wěn)定，除少數(shù)患者偶有應(yīng)用外，已逐漸淡出臨床。P-IFN治療HBV感染HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低于預(yù)期，單用對(duì)HBV DNA高載量者抑制作用較弱，且需低溫保存和注射給藥，價(jià)格相對(duì)較高，在青壯年工薪階層和外出打工人群中不易推廣和長(zhǎng)期用藥，制約了適宜P-IFN治療的CHB患者的遴選。雖然近年國(guó)內(nèi)有新型P-IFN類藥物派格賓的問(wèn)世，但除了價(jià)格稍有優(yōu)勢(shì)外，在療效等方面與進(jìn)口劑型并無(wú)差別。因此，亟需新的IFN品種或療法，為CHB的治療帶來(lái)如DAA對(duì)CHC那樣的劃時(shí)代的革命性變化[12]。