玉紅膏制備工藝及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

樊 艷 ，羅燕燕，肖正國，包 強(qiáng)

1甘肅省軍區(qū)門診部，甘肅 蘭州730000；2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)；3甘肅省中醫(yī)院

玉紅膏又名生肌玉紅膏，始載于明代陳實功《外科正宗》，被《醫(yī)宗金鑒》稱為“生肌神藥”，現(xiàn)收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑(第一冊)。玉紅膏由甘草、白芷、當(dāng)歸、紫草、蟲白蠟、血竭和輕粉等組成，具有解毒消腫、生肌止痛之功效，臨床用于治療壓瘡、皮膚潰瘍、糖尿病足、燒燙傷、肛腸疾病術(shù)后及外科感染等疾病，療效確切［1-2］。玉紅膏在基質(zhì)配制、制備工藝上獨具特色，具代表性，各中藥專業(yè)教科書均將其收為范例［3-8］。為了使傳統(tǒng)處方工藝得以繼承和發(fā)揚，筆者對近年來相關(guān)文獻(xiàn)報道進(jìn)行了整理概括，現(xiàn)綜述如下：

1 制備工藝

1.1 對傳統(tǒng)工藝的研究 傳統(tǒng)工藝中將“當(dāng)歸、白芷、甘草、紫草4味入油內(nèi)浸三日，大勺內(nèi)慢火熬枯，細(xì)絹濾清；復(fù)油入勺內(nèi)煎滾，入血竭化盡；次下白蠟，微火亦化。用茶盅四個，預(yù)入水中將膏分作四處，傾入盅內(nèi)，侯片刻時方可下研極細(xì)輕粉各一錢，侯一日夜用極效”［5］。在實際生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，將4味藥同下，加熱過程中紫草先糊，而白芷不易炸枯。李天慶［9］經(jīng)生產(chǎn)和實驗得出結(jié)論：將血竭、輕粉、冰片過120目篩，麻油加熱至140℃時入白芷，待白芷浮起時入當(dāng)歸、甘草，微火加熱(110～120℃)30分鐘去渣，加入紫草5分鐘，去渣取油，兌入融化的蜂蠟。80℃加入血竭，45℃加入冰片，40℃以下加入輕粉。吳季儉［10］將紫草、植物油按1∶10配比進(jìn)行浸出試驗，紫外分光光度法測定紫草素吸收度，溫度140～150℃，提取2小時，吸收度下降，120～130℃熱提效果優(yōu)于室溫，室溫放置1周，吸收度下降。肖正國等［11］以羥基萘醌總色素得率為指標(biāo)，采用均勻設(shè)計法考察悶潤溶劑濃度及用量、油炸溫度和時間對提取工藝的影響。得出最佳油提工藝為：加3.20倍量68.87%乙醇悶潤，油溫度160.15℃，提取1.96分鐘。陳玉林［12］將輕粉置乳缽內(nèi)反復(fù)研磨至極細(xì)粉，取當(dāng)歸、甘草、紫草、白芷四味藥入麻油內(nèi)浸72小時，然后文火熬煎至微枯黃色，絹布濾清，去渣。再將油入鍋內(nèi)煎滾，下血竭化盡后下白蠟，待白蠟溶化，稍冷后加入輕粉，攪拌至冷，即得均勻、細(xì)膩，有一定黏稠性的輕膏。

1.2 提取溶媒研究 玉紅膏流傳至今已有400多年歷史，其組方、工藝、療效獨特。但制作過程復(fù)雜，不適合大生產(chǎn)，膏體油膩不易清洗，儲存攜帶不便。吳玲等［13］采用人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖實驗作為藥效學(xué)指標(biāo)，比較采用油提法、水提法、醇提法提取出有效成分對促進(jìn)血管生長的療效，確定最優(yōu)工藝。結(jié)果醇提法得到有效成分，療效高于傳統(tǒng)提取工藝。姚昶等［14］用乙醇為溶媒，采用高效液相儀測定有效成分含量，通過正交設(shè)計優(yōu)化工藝參數(shù)。結(jié)果生肌玉紅膏制備工藝為：取當(dāng)歸、甘草二味，用70%乙醇加熱回流提取2次，固液比為1∶8，提取時間1小時，合并濾液回收乙醇至無醇味。另取白芷、紫草二味，粉碎成20目粗粉，以8倍量70%乙醇作溶劑，浸漬8小時后滲漉提取，將血竭加入滲漉液中，使溶解，再加入當(dāng)歸、甘草提取物，攪拌使溶解。該方法將傳統(tǒng)的油炸提取工藝改為乙醇提取，便于回收溶劑，可將有效成分分為若干組份，便于進(jìn)一步研究。

1.3 基質(zhì)的研究 肖正國等［15］用電導(dǎo)率-偽三元相圖法優(yōu)選玉紅膏納米乳處方，在恒溫磁力攪拌下，改變體系的組成，觀察電導(dǎo)率變化，利用二次回歸模型確定相變臨界點，通過制作經(jīng)典三元相圖篩選出最佳處方為：選擇親水親油平衡值11.26的混合乳化劑，乳化劑-助乳化劑(2.603∶1)，甘油-無水乙醇(3∶1)的混合物為助乳化劑，油相-水相-混合乳化劑(28.99∶63.74∶7.27)。結(jié)果得到的微乳性狀穩(wěn)定，載藥量高。馬琴國等［16］采用均勻設(shè)計法優(yōu)選室溫下紫草萘醌類化合物提取工藝，得出最佳工藝為提取時間24小時，料液比1∶10，提取數(shù)2次；總萘醌平均提取量0.052 g/g，進(jìn)一步為玉紅膏微乳化奠定基礎(chǔ)。

2 臨床研究

2.1 促進(jìn)潰瘍愈合的作用 張晶等［17］通過觀察玉紅膏促進(jìn)下肢慢性創(chuàng)面愈合的作用，試驗組用生肌玉紅膏油紗布1片覆蓋創(chuàng)面，對照組用凡士林紗布1片覆蓋創(chuàng)面，結(jié)果試驗組總有效率為99.21%顯著優(yōu)于對照組為70.77%。陳運等［18］將60例慢性下肢潰瘍患者隨機(jī)分為治療組31例和對照組29例，治療組玉紅膏紗布外用，對照組凡士林油紗布外用。結(jié)果治療組總療效、愈合率明顯高于對照組，創(chuàng)面膿腐脫落時間顯著縮短，創(chuàng)面水腫、滲出物較對照組明顯減少，肉芽組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)含量顯著高于對照組。

2.2 玉紅膏對肛腸術(shù)后創(chuàng)面愈合的作用 玉紅膏不僅可以消除肛腸術(shù)后創(chuàng)面的炎癥腫脹，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，還可明顯減輕術(shù)后創(chuàng)口疼痛、水腫、出血、滲出等不良反應(yīng)及并發(fā)癥［19-20］。王躍［21］治療混合痔術(shù)后患者80例，治療組用生肌玉紅膏油紗條換藥，對照組給予創(chuàng)面凡士林油紗條換藥。結(jié)果總有效率治療組為97%，對照組為90%。

2.3 玉紅膏對燙傷及糖尿病創(chuàng)面愈合的作用 生肌玉紅膏可以通過促進(jìn)燒傷創(chuàng)面組織中新生膠原合成及調(diào)節(jié)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的比值平衡，起到促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合的作用［22］。董小鵬［23］，劉曉霞［24］等研究結(jié)果表明，生肌玉紅膏可縮短創(chuàng)面愈合時間，提高創(chuàng)面愈合率。

3 玉紅膏安全性研究

玉紅膏中含有0.2%的輕粉，在正常皮膚連續(xù)用藥是安全的，但破損皮膚連續(xù)用藥超過4周時需檢測腎功能。有研究報道，含有0.2%輕粉的玉紅膏對大鼠皮膚破損模型連續(xù)給藥28天后，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和N-乙酰-p-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平與同期基質(zhì)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但含有1.6%輕粉的玉紅膏28天后，Cr明顯升高。含有0.8%～1.6%輕粉玉紅膏的腎臟系數(shù)高于基質(zhì)對照組(P＜0.05)。提示正常劑量的玉紅膏連續(xù)用藥4周是安全的，但含有高濃度的輕粉(超過0.8%)的玉紅膏長期用于破損皮膚需檢測腎功能［25］。邱恒等［26］研究發(fā)現(xiàn)，正常劑量(含輕粉0.2%)玉紅膏在皮膚破損的大鼠上連續(xù)給藥4周，吸入血液的汞量甚微，超過0.8時，體內(nèi)蓄積主要在腎臟，腦中最低。停藥4周，大鼠血、尿中汞含量恢復(fù)正常。孫新民等［27］研究表明，玉紅膏單次經(jīng)皮給藥后家兔吸收入血的汞很少，但在肝、腎組織中有一定蓄積。

4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

徐玉娥等［28］首次采用高效液相色譜法，測定玉紅膏中β，β′-二甲基丙烯酰阿卡寧的含量，用留樣庫中10批玉紅膏中阿卡寧的含量為依據(jù)，結(jié)果顯示玉紅膏中β，β′-二甲基丙烯酰阿卡寧的平均含量為 58.60 μg/g(23.40～140.70 μg/g)。該方法穩(wěn)定、可靠，可用于玉紅膏的質(zhì)量控制。肖正國等［29］以β，β，-二甲基丙烯酰阿卡寧含量為定量指標(biāo)，評價玉紅膏的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在高溫［(30±2)℃，RH 45%±5%］、高濕［(25±2)℃，RH 75%±5%］、強(qiáng)光［(4500±500)Lx，(25±2)℃，RH 45%±5%］條件下放置10d，其性狀、外觀、含量均符合規(guī)定，25℃條件下玉紅膏有效期為41.216個月。張小華等［30］等、采用薄層色譜法對方中主要藥味當(dāng)歸、紫草、白芷中主要成分進(jìn)行定性鑒別，結(jié)果表明薄層色譜定性鑒別的特征斑點清晰，專屬性強(qiáng)，陰性對照無干擾。高效液相色譜法測定阿魏酸的線性范圍為 0.0086～0.0432 μg(r=0.9994)，加樣回收率為98.79%(RSD=0.96%)。認(rèn)為該方法簡便可靠，專屬性強(qiáng)，重復(fù)性好，能較全面反映該制劑內(nèi)在質(zhì)量，可用于該制劑的質(zhì)量控制。

5 結(jié)果與展望

玉紅膏在全國多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為院內(nèi)制劑使用，但各醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)行的處方、制備工藝、用法、質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)不一。本文檢索出的514篇文獻(xiàn)中，大部分研究仍是低水平的臨床觀察，細(xì)胞及分子水平的作用機(jī)制研究較少，可作為今后研究方向之一。另外，古方所載當(dāng)歸、白芷、紫草、甘草等藥材，在《中國藥典》上收載的有同屬多個種(甘草有3個種，白芷2個種，當(dāng)歸1個種，紫草2個種)，不同種的差別對療效均有影響，但不同種的配伍篩選研究未見，是今后研究的另一個方向。

玉紅膏建立在中醫(yī)理論的理、法、方、藥理論基礎(chǔ)上，前人制作過程只考慮四氣五味、升降沉浮、歸經(jīng)理論、毒性及配伍理論，不考慮化學(xué)成分的變化，但這并不影響其療效［31］。盡管如此，如何從藥效物質(zhì)基礎(chǔ)上去闡明前人制作工藝過程，未見報道，有待繼續(xù)探討。

目前僅有少部分報道質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，僅僅停留在性狀鑒別，薄層色譜鑒別，粒度檢查及少量的含量測定。目前來講這些質(zhì)量控制的項目與療效之間還沒有闡明其直接的相關(guān)性，缺乏多變量相關(guān)分析，多指標(biāo)綜合評價研究(如指紋圖譜及特征圖譜的研究)。

綜上所述，玉紅膏有400多年臨床史，用藥范圍遍布全國各地，在潰瘍、褥瘡、燙傷、肛腸術(shù)后、手足皸裂等方面有諸多優(yōu)勢。但傳統(tǒng)油膏攜帶不方便、使用油膩不易洗滌；原藥材來源復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究落后，質(zhì)量控制手段相對不足，期待投入經(jīng)費深入研究，早日將經(jīng)典的傳統(tǒng)制劑錄入藥典。