伊伐布雷定治療慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭患者的療效觀察

陳江紅，張錚，孫述昱，黨晶藝，張薇

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病的終末階段，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)預(yù)后差，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[1]。因此，心力衰竭（心衰）是心血管領(lǐng)域重要的公共衛(wèi)生問題。前期研究證實(shí)：心率增快與心衰患者不良預(yù)后，甚至死亡密切相關(guān)，因此，控制心率被認(rèn)為是治療心衰的一個(gè)重要方面。β-受體阻滯劑通過降低心率、減少心肌耗氧量，發(fā)揮改善心衰患者預(yù)后，減少死亡率的作用，被認(rèn)為是心衰藥物治療的“金三角”[2]。但心衰患者可能合并哮喘、慢性阻塞性肺病，導(dǎo)致β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用受到限制。伊伐布雷定是目前唯一用于臨床的竇房結(jié)起搏電流（If）抑制劑，能減低竇房結(jié)舒張期去極化曲線的斜率，從而降低靜息及運(yùn)動(dòng)心率。與β受體阻滯劑不同，伊伐布雷定不具有負(fù)性肌力作用，不影響心輸出量，可應(yīng)用于合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者[3]。因此我們探討伊伐布雷定對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭患者的療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)入選2016年8月～2017年2月空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院門診及住院治療的慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭患者62例，其中男性43例，女性19例，年齡58～76（67.9±1.9）歲，合并冠心病28例，高血壓31例，瓣膜性心臟病8例，擴(kuò)張性心肌病12例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有CHF患者均符合2007年美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟病協(xié)會(huì)（ACC/AHA）修訂的診斷和治療指南；②NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)；③既往慢性阻塞性肺疾病，無法耐受β-受體阻滯劑；④竇性心律，靜息心率＞70 次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心衰、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、嚴(yán)重肝腎功能不全。根據(jù)是否使用伊伐布雷定治療，隨機(jī)分為治療組（32例）及對(duì)照組（30例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者均按指南要求予以標(biāo)準(zhǔn)化抗心衰治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑、地高辛、和螺內(nèi)酯等。治療組患者接受伊伐布雷定（法國施維雅公司）治療：初始劑量2.5 mg，2/d，根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量至7.5 mg，2/d，監(jiān)測(cè)心率：控制患者靜息心率在55～60 次/min。

1.2.2 血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）測(cè)定患者空腹抽取外周靜脈血3 ml，搖勻，放入離心機(jī)中以4000 轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，采用酶聯(lián)熒光分析技術(shù)檢測(cè)NT-proBNP水平（miniVIDAS，梅里埃公司）。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查采用Vivid7彩色超聲儀（美國GE公司）進(jìn)行心臟超聲檢測(cè)，受試者左側(cè)臥位，于標(biāo)準(zhǔn)胸骨左緣左室長軸切面測(cè)量左室舒張末內(nèi)徑及左房內(nèi)徑，并采用Simpson雙平面法計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.4 6分鐘步行試驗(yàn)（6MWD）應(yīng)用6 min步行試驗(yàn)對(duì)患者運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)行評(píng)估。在平坦的地面劃出一段長達(dá)30.5 m的直線距離，患者在其間往返走動(dòng)，監(jiān)測(cè)人員每2 min報(bào)時(shí)一次，并記錄患者可能發(fā)生的氣促、胸痛等不適，6 min后試驗(yàn)結(jié)束，監(jiān)護(hù)人員統(tǒng)計(jì)患者步行距離進(jìn)行結(jié)果評(píng)估。

1.2.5 隨訪情況治療3個(gè)月時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行隨訪。記錄患者靜息心率，心臟超聲記錄患者心臟功能，進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)，同時(shí)檢測(cè)患者NT-proBNP水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析兩組患者年齡、性別、心力衰竭基礎(chǔ)疾病史、患者心功能及基礎(chǔ)用藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料

2.2 兩組患者基礎(chǔ)心率及心臟功能比較兩組患者基線水平的靜息心率、LVEF、6 min步行試驗(yàn)距離、NT-proBNP均無顯著差異。通過3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組及對(duì)照組患者靜息心率分別為62.3±1.8 次/min，77.3±2.1 次/min，均低于治療前水平，且治療組患者心率低于對(duì)照組（P均＜0.05）。同樣，治療3個(gè)月后兩組患者LVEF、6 min步行距離均較治療前有所提高，而NT-proBNP水平均低于治療前（P均＜0.05），提示心衰治療有效；且治療組患者的LVEF及6 min步行距離均顯著高于對(duì)照組，NT-proBNP水平則低于對(duì)照組（P均＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后心功能變化情況對(duì)比

2.3 兩組患者臨床事件比較治療組患者的平均住院時(shí)間顯著低于對(duì)照組（8.5±1.7 vs. 10.2±2.1，P＜0.05）。隨訪3個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組患者有癥狀心動(dòng)過緩及無癥狀心動(dòng)過緩、心房纖顫、低血壓、哮喘、失代償心力衰竭及呼吸困難發(fā)生率均無顯著差別 （P均＞0.05）（表3）。

3 討論

表3 兩組患者臨床事件比較

該研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可顯著減少無法耐受β-受體阻滯劑心衰患者的心率，提高患者的LVEF及6 min步行試驗(yàn)距離。同時(shí)，伊伐布雷定還可以顯著減少患者的NT-proBNP水平，縮短平均住院時(shí)間。結(jié)果提示對(duì)于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并心衰患者，伊伐布雷定可以有效控制靜息心率，進(jìn)一步改善患者心臟功能。

CHF是各種心臟疾病的終末階段，不僅發(fā)病率高，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，7年病死率達(dá)75%。雖然CHF的治療已經(jīng)取得重要進(jìn)展，但心衰仍然是心血管疾病的首要死亡原因，給患者及社會(huì)、醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)帶來巨大負(fù)擔(dān)[1]。因此，需要尋找治療CHF的新靶點(diǎn)，改善患者心臟功能及預(yù)后。

心率異常為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，與心血管事件，甚至死亡率呈正相關(guān)。前期研究提示：心率≥70 次/min的冠心病患者心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)及入院率較心率＜70 次/min的患者，分別增加34%及53%[4]。不僅如此，大量研究已經(jīng)證實(shí)心率與心衰的發(fā)展及預(yù)后緊密相關(guān)，心率增快被認(rèn)為是心衰患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,7]，因此，控制心率被認(rèn)為是治療心衰的主要方法之一。β受體阻滯劑是目前臨床上常用的控制心率的藥物，能夠改善心衰患者預(yù)后，但β受體阻滯劑具有房室傳導(dǎo)阻滯、負(fù)性肌力，疲勞和加重阻塞性肺病等不良反應(yīng)，限制其在臨床的應(yīng)用[2]。因此，β受體阻滯劑的最佳劑量在臨床實(shí)踐中通常無法達(dá)到，在前期臨床研究中，也只有不到三分之二的患者能夠達(dá)到β受體阻滯劑的目標(biāo)劑量[6]。

伊伐布雷定是一種新型減慢心率的藥物，以劑量依賴性的方式選擇性抑制If電流，從而降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率[7]。但伊伐布雷定對(duì)心肌收縮力、心肌細(xì)胞傳導(dǎo)和心室復(fù)極等無直接影響，因此其在減慢心率的同時(shí)無負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，不影響血壓，也不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣[3,8]。SHIFT研究通過23個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)：伊伐布雷定可以降低心衰患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)以及心力衰竭入院率[9]?；谇捌谂R床研究結(jié)果，2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰治療指南指出，對(duì)于LVEF≤35%、竇性心率持續(xù)≥70 次/min的心衰患者，可考慮加用伊伐布雷定；2014年中國心力衰竭治療指南推薦在竇性心律的心力衰竭患者中聯(lián)合使用伊伐布雷定[10]。隨著伊伐布雷定臨床試驗(yàn)獲益證據(jù)的逐漸增多，其對(duì)心衰患者的有效性逐漸引起重視。2016美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）和美國心力衰竭學(xué)會(huì)（HFSA）對(duì)心衰指南進(jìn)行更新，強(qiáng)調(diào)對(duì)于已接受標(biāo)準(zhǔn)治療后靜息心率仍＞70 次/min的穩(wěn)定心衰患者，伊伐布雷定具有臨床獲益，并給予Ⅱa級(jí)推薦。但前期臨床研究中，伊伐布雷定對(duì)心衰的治療獲益均在β受體阻滯劑治療的背景上，而對(duì)于合并COPD，無法耐受β受體阻滯劑的心衰患者，伊伐布雷定是否具有臨床獲益，目前仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于合并COPD的心衰患者，伊伐布雷定可以有效控制患者靜息心率，能夠提高患者LVEF以及6 min步行試驗(yàn)距離，而降低患者NT-proBNP水平，提示伊伐布雷定能夠提高患者心臟功能，改善患者運(yùn)動(dòng)耐力。

SHIFT研究雖然證明伊伐布雷定安全、有效，但仍存在房顫和癥狀性心動(dòng)過緩等副作用[9]。為此，本研究進(jìn)一步觀察伊伐布雷定治療期間的臨床事件。與SHIFT研究結(jié)果不同，通過3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)：伊伐布雷定能夠減少心衰患者的平均住院天數(shù)。但在隨訪期間，伊伐布雷定治療組患者有癥狀心動(dòng)過緩及無癥狀心動(dòng)過緩發(fā)生率均高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，伊伐布雷定治療組患者心房纖顫、低血壓、哮喘、失代償心力衰竭的發(fā)生率與對(duì)照組相似，提示伊伐布雷定治療合并COPD的心衰患者安全性良好。但該研究入選患者例數(shù)少，且隨訪時(shí)間較短，這可能是伊伐布雷定與對(duì)照組臨床事件未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因之一，后續(xù)還需要更大量的病例以及長期隨訪明確伊伐布雷定的治療安全性。

盡管本研究樣本量較小，但伊伐布雷定在COPD合并心衰患者常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，能夠進(jìn)一步提高心臟功能，減少平均住院天數(shù)，考慮主要與有效控制心衰患者心室率有關(guān)。我們的研究結(jié)果提示：對(duì)于合并COPD，無法耐受β受體阻滯劑的心衰患者，伊伐布雷定能夠有效控制患者靜息心率，提高患者心臟功能，安全可行，具有臨床推廣價(jià)值。