子宮肌瘤藥物治療的現(xiàn)狀及進展

劉丹秋，汪期明

子宮肌瘤，又稱為子宮平滑肌瘤，是女性最常見的良性腫瘤。有研究報道子宮肌瘤在育齡期女性中的發(fā)病率為 25%，而尸體解剖統(tǒng)計中發(fā)病率可達50%以上；但由于子宮肌瘤的患者多數(shù)無自覺癥狀僅偶然在體檢時發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率其實難以估計。隨著女性對生殖健康觀念的增強的和超聲篩查技術(shù)的普及和成熟，此數(shù)據(jù)呈逐年上升的趨勢。子宮肌瘤治療方式包括保守性手術(shù)治療、根治性手術(shù)治療、藥物治療、介入治療及聯(lián)合治療等。治療方式的選擇需根據(jù)患者的年齡、有無生育要求、肌瘤生長的速度、有無癥狀等方面進行全面評估后來確定個體化的治療與管理。手術(shù)雖然是根治子宮肌瘤的唯一方法，但由于子宮肌瘤惡變率僅為1/300，臨床上也有大量帶瘤生存的客觀事實，對于無變性、無肌瘤合并相關(guān)臨床癥狀以及拒絕手術(shù)的患者，藥物治療也得到了更多的肯定，為患者提供了更多的選擇余地。

1 藥物治療的概述

藥物治療子宮肌瘤已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，其有痛苦小、無創(chuàng)傷、簡便經(jīng)濟及依從性好等優(yōu)勢。根據(jù)2017年版《子宮肌瘤診治專家共識》藥物治療的適應證為：（1）子宮肌瘤導致月經(jīng)過多、貧血和壓迫癥狀，不愿接受手術(shù)者；（2）子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮切除術(shù)前處理糾正貧血、縮小子宮肌瘤和子宮體積，為手術(shù)治療做準備；（3）子宮肌瘤患者孕前可使用藥物縮小子宮體積和肌瘤體積，為妊娠做準備；（4）多發(fā)子宮肌瘤剔除術(shù)后，預防肌瘤近期復發(fā)；（5）有手術(shù)禁忌證者。值得注意的是，不管是改善癥狀還是縮小肌瘤，明確患者的需求，熟悉藥物的不良反應，采用規(guī)范化、個性化的用藥，提高患者的生活質(zhì)量才是治療子宮肌瘤的關(guān)鍵。但當肌瘤在短期內(nèi)增大、變性，不能排除惡變時，需進行綜合考慮重新采取更為適合的治療方法。

2 藥物治療的種類

2.1 選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRMs） 既往子宮肌瘤的藥物治療中，更多是圍繞“雌激素依賴學說”，降低體內(nèi)雌激素，讓機體達到“假絕經(jīng)狀態(tài)”，從而控制并縮小肌瘤的體積。而早在2013年 Bulun就指出，孕激素在肌瘤生長中起主要作用，雌激素能促使體內(nèi)產(chǎn)生更多的孕激素受體，孕激素作用于孕激素受體可促使肌瘤細胞增生并抑制其凋亡，增加細胞外基質(zhì)的形成，進而促使肌瘤的生長。越來越多的研究證實了子宮肌瘤細胞中孕激素受體的含量高于正常子宮肌肉組織。給予PR拮抗劑后能夠顯著地抑制肌瘤的生長，且能夠改善患者的臨床表現(xiàn)，這也證實雌孕激素對于細胞的增殖活性上有著雙重的上調(diào)作用。

SPRMs在組織中具有特異性，其在不同的組織可能會起到不同的作用，可以是激動劑、拮抗劑、也可以是混合型制劑。SPRMs具有抑制孕激素的作用，可以有效縮小肌瘤的體積和緩解癥狀。現(xiàn)階段臨床上使用的SPRMs有4類代表藥物：米非司酮、阿索立尼、醋酸烏利司他和醋酸特拉司酮。

米非司酮作為備受國內(nèi)醫(yī)生關(guān)注和使用較多的藥物，現(xiàn)階段已經(jīng)有了大量的臨床實驗研究結(jié)果。相較于炔諾酮，其抗孕激素的作用更強，能夠競爭性地結(jié)合內(nèi)源性孕酮受體，抑制孕酮的活性，繼而引起卵巢黃體的溶解，使孕激素和雌二醇水平下降。喇端端等證實米非司酮能夠直接作用于子宮肌瘤，使其細胞、血管發(fā)生不同程度的退行性改變。也有研究發(fā)現(xiàn)米非司酮可以有效減少子宮動脈血流量，導致肌瘤供血不足，抑制其生長。徐麗等的研究結(jié)果顯示服用米非司酮后，87%的患者的肌瘤體積下降在25%以上，作用機制可能是與下調(diào)人表皮生長因子受體（EGFR）有關(guān)；術(shù)前運用米非司酮可以減小肌瘤體積，降低手術(shù)難度和復發(fā)率。也有研究發(fā)現(xiàn)米非司酮可用于圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者緩解臨床癥狀，過渡至絕經(jīng)期，作用顯著。

目前大量臨床研究證實米非司酮治療療程為3個月是安全的，一般不會出現(xiàn)子宮內(nèi)膜復雜性增生或者非典型性增生。但在用量上有所爭議（5～50mg/d），但最近劑量研究都偏向于使用小劑量米非司酮。陳會利等認為，米非司酮的使用劑量減少至12.5 mg仍然具有良好的臨床療效，且隨著劑量的減少，其對機體的各種不良反應也相應減少。曹詠玲等也認為25mg/d和12.5mg/d的米非司酮作用效果差異無統(tǒng)計學意義，且小劑量米非司酮改善幅度更大，作用效果更理想。

醋酸烏利司他（UPA）是一種最新的孕激素受體調(diào)節(jié)劑。在歐洲和加拿大，UPA已獲批用于生育齡女性中度至重度子宮肌瘤的術(shù)前治療和間歇性治療，在我國UPA還未獲得批準上。由于UPA具有在不降低雌激素水平基礎上縮小肌瘤、控制癥狀并且長期可用等優(yōu)點，已成為國外藥物治療子宮肌瘤的研究熱點。根據(jù)大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)，UPA可以在7d內(nèi)有效控制經(jīng)血量，而促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）需要30 d；使用UPA 3個月控制經(jīng)血量的有效率為90%，且避免了GnRH-a產(chǎn)生的圍絕經(jīng)期癥狀。Herved等近期的研究中給予1 473例子宮肌瘤患者使用UPA5mg/d，3個月后發(fā)現(xiàn)60%的患者病情有了很大的改善，疼痛和生活質(zhì)量有了提高，大多數(shù)患者停藥后后可以長期隨訪不用立即手術(shù)。在安全性方面，長期使用UPA60%的患者可能會導致一種“孕激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)性的子宮內(nèi)膜改變（PAECs）”，是一種良性、非生理性、非增生性組織特異性改變，停藥數(shù)月后可自行恢復。因有報道服用該藥物的女性患者中發(fā)生了嚴重肝臟問題；根據(jù)2018年P(guān)RAC發(fā)布最新關(guān)于UPA使用時的臨時建議，建議所有在服用 UPA的女性每個月復查1次肝功能。如有異常，停藥后應立即密切監(jiān)測。由于UPA臨床數(shù)據(jù)還不夠充足，UPA的安全性還有待于進一步的研究。

2.2 GnRH-aGnRH-a為下丘腦神經(jīng)元分泌的五種釋放激素，即生長激素釋放激素（GHRH）、促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、生長激素釋放抑制素（SRIF）、促性腺激素釋放激素(GnRH)、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）中的一種，為一10肽化合物，GnRH的脈沖分泌，對性腺的正常功能起決定的作用。人工合成的GnRH類似物，能夠有效結(jié)合促性腺激素釋放激素受體，加速機體釋放促性腺激素，通過下丘腦-垂體-卵巢軸，使機體處于低雌激素的水平，容易造成暫時性閉經(jīng)和子宮縮小。有研究證實，GnRH-a治療3個月時子宮體積較前可縮小約50%，閉經(jīng)率達95%以上，從而達到抑制肌瘤生長，控制陰道流血、壓迫癥狀等并發(fā)癥。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活水平的提高，GnRH-a的使用也逐漸增多。

GnRH-a臨床大部分用于術(shù)前縮小子宮及瘤體、糾正貧血、術(shù)后抑制卵巢功能、預防復發(fā)、達到受孕的最好狀態(tài)或誘導絕經(jīng)。蔣珊珊等將46例子宮體積＞孕12周的子宮肌瘤患者，術(shù)前給予亮丙瑞林皮下注射3～6針，發(fā)現(xiàn)可以顯著提高患者血紅蛋白水平、縮小肌瘤體積，降低大子宮肌瘤患者的手術(shù)難度，減少手術(shù)出血，為保守治療提供了重要條件。GnRH-a在降低手術(shù)難度的同時，也有爭議認為由于GnRH-a使子宮變軟界限不清，部分小肌瘤萎縮，有病灶殘留的風險，導致術(shù)后復發(fā)率升高，并且輸血風險并未減少。

由于GnRH-a缺乏持久性的效果，單純用于子宮肌瘤的治療，在停藥3～4個月后子宮肌瘤體積會重新增大到治療前的大小，Imai認為GnRH-a有導致患者絕經(jīng)的趨勢，圍絕經(jīng)期的女性予GnRH-a3～6針或6針以上后可過渡至絕經(jīng)期，子宮肌瘤會由于體內(nèi)生殖激素水平的降低停止生長或自然縮小。但持續(xù)性給予GnRH-a，可以出現(xiàn)與血清雌激素水平下降有關(guān)的絕經(jīng)樣癥狀巢抑，如潮熱多汗、陰道干澀、性欲減退及骨質(zhì)疏松等。有研究結(jié)果顯示，GnRH-a連續(xù)用藥6個月或出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀時就需要及時行雌激素反向添加治療，同時由于骨質(zhì)對激素依賴性更強，骨質(zhì)疏松的患者應該同時補充鈣劑。

2.3 雌激素受體拮抗劑 三苯氧胺為非甾體類抗刺激素抗癌藥，通過與雌激素受體競爭性結(jié)合，降低雌激素水平；在臨床上由于價格低廉、副作用小多用于乳腺增生、乳腺癌的治療，療效確切。有研究發(fā)現(xiàn)乳腺增生、子宮肌瘤的患者大多組織中雌激素的水平高于一般人群，所以子宮肌瘤的患者多數(shù)都伴有不同程度的乳腺增生，這給子宮肌瘤治療帶來了新的思路。孫曉蓉觀察到小劑量米非司酮聯(lián)合三苯氧胺治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者，可以在不同作用機制上縮小肌瘤的體積，成功誘導絕經(jīng)（84.85%），避免手術(shù)治療。

2.4 芳香化酶抑制劑（AIs） 芳香化酶是雌激素合成的關(guān)鍵酶，在女性卵巢、乳房、脂肪中均有表達。絕經(jīng)前女性體內(nèi)的雌激素主要來自于卵巢，而絕經(jīng)后女性雌激素主要來源于芳香化酶作用下由雄激素轉(zhuǎn)化而來的雌激素。有研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤組織中芳香酶的活性遠遠高于周圍正常子宮肌組織，子宮肌瘤組織中芳香化酶 mRNA含量是周圍子宮肌層組織的20倍。AIs是雌激素合成的限速酶，能夠特異性的抑制芳香化酶的活性，是雌激素生物合成的最后一步，能夠?qū)Υ萍に睾铣陕窂降目焖僮钄?，導致局部雌激素水平很快下降，子宮及肌瘤體積明顯縮小，并且不影響其他甾體類激素的合成。

來曲唑是高選擇性第三代芳香化酶抑制劑，它的療效、安全性以簡便經(jīng)濟的優(yōu)越性已經(jīng)被多項臨床研究證實。王玉玲對66例未絕經(jīng)子宮肌瘤患者行口服來曲唑（2.5 mg）治療后子宮及肌瘤體積明顯縮小，貧血得到有效改善，血清激素并無明顯下降。證實來曲唑能夠有效抑制子宮肌瘤雌激素的水平，卻不會完全抑制卵巢激素。同樣劉玨等觀察到來曲唑同GnRH-a一樣有縮小肌瘤的作用，但血清雌激素水平的降低顯著低于GnRH-a，其他血清激素水平相較于GnRH-a卻變化不大。也有研究發(fā)現(xiàn)，同樣3個周期的治療，GnRH-a肌瘤體積縮小30%～65%，而來曲唑用藥2周后肌瘤體積減小70%。

2.5 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS) LNGIUS是一種含有孕激素的新型宮內(nèi)T型避孕裝置。其核心機制是局部高效孕激素作用，可每天恒定釋放20g左炔諾孕酮，直接作用于子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜的增生，并使其出現(xiàn)萎縮；繼而有效減少子宮出血、保護子宮內(nèi)膜。除了高效避孕之外，近年來LNG-IUS越來越多的應用于控制月經(jīng)過多相關(guān)的疾病，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、早期子宮內(nèi)膜癌等。LNG-IUS以持續(xù)高濃度孕激素作用于宮腔，不經(jīng)過肝臟代謝，長時間應用對肝腎功能影響小。LNG-IUS對子宮肌瘤的治療主要在于改善子宮肌瘤相關(guān)的嚴重子宮出血，其療效尚且存在爭議。Kriplani應用LNG-IUS治療月經(jīng)過多，3個月治愈率為77.7%，3年治愈率為100%，對肌瘤、子宮的體積卻沒有影響。田秦杰報道放置LNG-IUS后，會增加患者體內(nèi)的因子結(jié)合蛋白，同時使其子宮內(nèi)膜胰島素生長、抑制子宮內(nèi)膜生長因子活性，肌瘤體積就得到了明顯的縮小。秦瑞林將50例子宮肌瘤合并月經(jīng)過多患者利用宮腔鏡對患者實施子宮肌瘤或者子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)，并擇期放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，術(shù)后隨訪觀察到患者的月經(jīng)過多問題得到顯著改善，肌瘤直徑正在逐步減小，子宮體積也逐步恢復到正常水平。同樣徐青等近期的研究報道中也觀察到，子宮肌瘤患者放置LNG-IUS后子宮容積縮小，月經(jīng)量明顯減少，貧血癥狀得以改善，且將LNG-IUS濃度增至10g/ml后，子宮肌瘤細胞的凋亡率顯著上升，并隨藥物濃度增加而增加。

LNG-IUS不良反應主要有少量不規(guī)則陰道出血、經(jīng)期延長及節(jié)育環(huán)脫落等，但口服少量雌激素后，不良反應也會得到改善。而對于大子宮或肌瘤導致的變形子宮LNG-IUS是否合適放置，一直是困擾臨床的問題。研究顯示LNG-IUS放置后的脫落率在0～20%，Jiang等的薈萃分析結(jié)果中報道對3 cm以上的子宮肌瘤，LNG-IUS脫出的風險增加；但脫出風險與子宮肌瘤位置無明顯相關(guān)性。所以近年來對 LNGIUS的聯(lián)合治療也是子宮肌瘤臨床研究中的一大熱點，給予大子宮肌瘤患者3～6針的GnRH-a治療縮小子宮后再放置LNG-IUS，持續(xù)降低機體內(nèi)雌激素、孕激素水平，使得子宮內(nèi)膜萎縮，減少月經(jīng)量過多，縮小肌瘤和子宮的體積，LNG-IUS的脫落率也相應降低。由于GnRH-a作用時間較短，置入LNG-IUS后可能會造成子宮體積再次增大，但隨著LNG-IUS發(fā)揮作用后一段時間，可進一步改善臨床癥狀、縮小子宮。

2.6 復方口服避孕藥(COCs)COCs除了用于避孕外，WHO也推薦子宮肌瘤患者使用。臨床中多用于治療子宮肌瘤相關(guān)性出血，在一定程度上能改善癥狀以及調(diào)整月經(jīng)周期，且尚無證據(jù)表明低劑量COC會促進肌瘤的增長。臨床上患者往往因復方口服避孕藥的副作用而望而卻步，如不規(guī)則陰道出血、體質(zhì)量增加、靜脈血栓的形成。作為最新一代的COCs，屈螺酮炔雌醇片（II)等兼具抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素作用，可以有效對抗水鈉，防止肥胖和血壓升高。COCs血栓形成的事件很罕見，目前學者們對復方口服避孕藥如何引起血栓的機制各抒己見，結(jié)論不一。未來仍需要進一步的前瞻性研究以更加明確地闡明這一機制。

綜上所述，子宮肌瘤在現(xiàn)代婦科腫瘤疾病中占有較大的比例，通過怎樣的方式做到個體化治療是需要思考的事情。隨著對子宮肌瘤臨床研究的進展，藥物治療的領(lǐng)域也值得更加深入的探索。當更多種類藥物治療做為首選方法并且行之有效時，才說明對子宮肌瘤的認知有了進步，真正解決了患者的痛苦。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)