黃芪抗腫瘤機制研究進展

祁元剛 ，孫利國

1.定西市人民醫(yī)院中醫(yī)科，甘肅 定西 743000；2.定西市中西醫(yī)腫瘤研究所，甘肅 定西 743000

第二屆世界黃芪論壇于2016年6月11日在北京舉行，中國工程院院士孫燕，中科院院士陳可冀等與會專家一致認(rèn)為黃芪作為常用的“扶正固本，補中益氣”藥物，可增強免疫力、抗衰老、抗疲勞、降血壓，且黃芪中的黃芪多糖(APS)在抗腫瘤方面療效顯著。

黃芪是一味常用的中藥材，近年來，國內(nèi)對其所含的化學(xué)成分及抗腫瘤作用的研究已是熱點。黃芪的化學(xué)成分主要有多糖、皂苷類和黃酮類等[1]。本文將從以下幾個方面對黃芪抗腫瘤的成分、機制及臨床研究進行綜述。

1 黃芪抗腫瘤活性成分

耿國軍等[2]利用MTT法，選擇不同濃度的黃芪為陽性對照，觀察細(xì)胞增殖情況。結(jié)果表明黃芪可抑制肺腺癌細(xì)胞增殖，在濃度和時間上有一定依賴性。宋巖等[3]研究發(fā)現(xiàn)黃芪對人喉鱗狀細(xì)胞癌有顯著抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作用，認(rèn)為黃芪可調(diào)控喉癌細(xì)胞周期，造成DNA合成后期/有絲分裂期(G2/M)阻滯，抑制癌細(xì)胞增殖并促進其凋亡。張卓等[4]研究發(fā)現(xiàn)黃芪總苷是黃芪抗腫瘤的主要成分，可誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞NB4、子宮內(nèi)膜癌KLE細(xì)胞等細(xì)胞凋亡。劉麗等[5]研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷具有較強抑制人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株(SHG44)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活性，證明黃芪皂苷通過P53信號通路激活和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)家族介導(dǎo)的細(xì)胞色素C途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。馬占好等[6]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖對小鼠肉瘤細(xì)胞株S180、小鼠肝癌細(xì)胞株H22、人HC腹水型細(xì)胞瘤株均有明顯的抑制作用。周淑英等[7]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖與白細(xì)胞介素-2配伍應(yīng)用，可明顯提高LAK細(xì)胞對靶細(xì)胞P815和Yac-1細(xì)胞的殺傷率。證明黃芪多糖具有較好的抗腫瘤作用。

綜上所述，黃芪總苷，黃芪皂苷，黃芪多糖對多種腫瘤有抑制作用，是抗腫瘤的有效活性成分。

2 黃芪抗腫瘤作用機理研究

歷代醫(yī)學(xué)家認(rèn)為黃芪為補益氣血的佳品，無論是單方還是復(fù)方應(yīng)用，均有很好的保護正氣的作用。黃芪作為扶正固本的藥物，在臨床腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用，引起了醫(yī)學(xué)界的高度重視。藥理研究表明，黃芪通過激活免疫細(xì)胞，提高機體非特異免疫與特異性免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3 提高免疫細(xì)胞的活性

腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主，參加免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要為Th1細(xì)胞，胸腺與脾臟為主要的免疫器官。王庭欣等[8]采用刀豆蛋白A(ConA)誘導(dǎo)小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗，測試黃芪多糖(APS)對小鼠細(xì)胞免疫功能的影響。結(jié)果黃芪多糖能明顯提高脾臟生成抗體的細(xì)胞數(shù)，說明黃芪多糖對小鼠的細(xì)胞免疫有增強作用。黃芪及黃芪多糖能使動物脾內(nèi)漿細(xì)胞增生，促進抗體合成，對體液免疫功能有促進作用[9]。Shao P等[10]認(rèn)為黃芪能增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，使血白細(xì)胞數(shù)、巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)顯著升高。黃芪水煎劑中的黃芪多糖能使脾臟的漿細(xì)胞增殖，促進抗體合成。電鏡觀察，黃芪皂苷甲能促進B細(xì)胞增殖、分化和漿細(xì)胞抗體生成，不僅漿細(xì)胞數(shù)量增多，而且胞質(zhì)內(nèi)擴張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中也有大量的抗體成分。筆者認(rèn)為，西醫(yī)學(xué)里的免疫和中醫(yī)學(xué)的扶正固本，殊途同歸，皆能保護正氣，增強免疫力。傳統(tǒng)中藥黃芪可以從多途徑、多靶點調(diào)節(jié)機體反應(yīng)性，提高人體免疫力[11]。

4 黃芪抗腫瘤臨床研究

4.1 保護骨髓功能 化療是腫瘤內(nèi)科治療腫瘤的主要方法。它主要作用于增殖期癌細(xì)胞，所以就不可避免的對同樣處于增殖期的正常細(xì)胞(包括免疫細(xì)胞)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。最常見的毒副作用為骨髓抑制。據(jù)統(tǒng)計，骨髓抑制是十分常見的毒性反應(yīng)，大約90%以上的化療藥物可出現(xiàn)骨髓抑制[12]。臨床上多使用粒細(xì)胞刺激因子及白細(xì)胞介素-II治療骨髓抑制，但該類藥物易合并發(fā)熱、全身疼痛等不良反應(yīng)，長期大量使用還會刺激腫瘤細(xì)胞生長并增加白血病的風(fēng)險[13]。大量的臨床觀察證實，中醫(yī)藥在提高機體機能狀態(tài)，促進骨髓功能方面有很好的作用。

胡少明等[14]將80例胃癌術(shù)后的患者隨機分為：貞芪扶正組40例，以貞芪扶正顆粒加化療治療。對照組40例，以單純化療治療。結(jié)果表明貞芪扶正組胃癌患者化療后生存質(zhì)量改善，外周白細(xì)胞、紅細(xì)胞穩(wěn)定；單純化療組白細(xì)胞，紅細(xì)胞，血紅蛋白均較化療前明顯下降。認(rèn)為貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療對胃癌術(shù)后的患者能防治化療引起的骨髓抑制。實驗研究發(fā)現(xiàn)，黃芪不但能提高荷瘤小鼠的免疫功能，增強對化療的耐受性，還能促進骨髓有核細(xì)胞和造血干細(xì)胞的增殖[15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：有形之血難以驟生，無形之氣需當(dāng)急補。研究表明，黃芪能促進骨髓細(xì)胞脫氧核糖核酸及蛋白質(zhì)的合成，加快有核細(xì)胞分裂，增加血細(xì)胞的生成[16]。實驗證明，黃芪多糖可通過促進骨髓粒細(xì)胞釋放來提高外周血白細(xì)胞數(shù)量，放、化療時骨髓造血干細(xì)胞受損同時，基質(zhì)細(xì)胞亦可受到損害，黃芪對骨髓基質(zhì)細(xì)胞具有保護作用[17]。

4.2 減輕毒副反應(yīng)，增強化療效果 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤是機體正氣虛弱而后邪氣踞之所致，且正氣虛伴隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療預(yù)后的全過程，故扶正固本是中醫(yī)防治腫瘤的根本大法[19]。大量的臨床觀察證實，中醫(yī)藥在提高機體機能狀態(tài)，促進骨髓功能方面有很好的作用。突出表現(xiàn)在中醫(yī)藥與手術(shù)、放化療的綜合治療方面[20]。化療是腫瘤內(nèi)科的主要治療方法。腫瘤患者化療后產(chǎn)生的副反應(yīng)隨著化療次數(shù)的增多，越來越明顯。生活質(zhì)量、機體的抵抗力，隨之下降，虛癥杳來，不能順利完成化療，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，是臨床治療中的瓶頸[21]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療毒副反應(yīng)造成機體免疫力降低[23]；中醫(yī)認(rèn)為化療后造成機體氣血虛弱，脾腎虧損。因此，降低化療后的毒副反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期顯得非常重要[22]。

從化療開始前到化療結(jié)束，配合服用健脾補腎，扶正固本的中藥，可以減少化療副反應(yīng)的發(fā)生。而以黃芪為代表的扶正藥物經(jīng)大量的臨床研究證實，有較好的治療效果。黃芪的應(yīng)用主要有以下2種方式：①黃芪與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用；②黃芪與其他中藥配伍組方后與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。

段萍等[24]研究黃芪在惡性腫瘤化療中的減毒增效作用，發(fā)現(xiàn)黃芪組化療后尿素(BUN)、肌酐(Cr)及蛋白尿增高程度明顯低于對照組，表明黃芪能較好的保護腎臟功能，減輕化療導(dǎo)致的腎毒性。黃芪組白細(xì)胞，血小板降低程度明顯低于對照組，說明黃芪可保護造血功能，減輕化療反應(yīng)。奧沙利鉑常見的毒副反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，以手腳麻木感，較嚴(yán)重的有針刺感或戴手套感為多見。屬于中醫(yī)學(xué)“血痹”范疇，用黃芪桂枝五物湯切合病機。徐海軍[25]觀察黃芪桂枝五物湯加味預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效，結(jié)果表明運用黃芪桂枝五物湯加味能降低奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率。崔慧娟等[26]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液對防治含奧沙利鉑化療方案所致神經(jīng)毒性有一定的效果。胃癌患者術(shù)后，常出現(xiàn)殘胃排空障礙。肖明生[27]自擬健胃湯(黃芪，黨參，山藥等)對胃癌術(shù)后患者殘胃功能有明顯改善作用，提高了患者的生活質(zhì)量。鄭子洲等[28]觀察益氣健脾方(黃芪，白術(shù)，山藥等)治療結(jié)腸癌術(shù)后患者的臨床療效，對照組常規(guī)化療，治療組服用益氣健脾方，結(jié)果治療組白細(xì)胞數(shù)，排氣排便時間等均優(yōu)于對照組。陳三毛等[29]觀察固本合劑(由黃芪、黨參、白術(shù)等組成)在肺癌化療中關(guān)于減輕骨髓抑制，減輕惡心、嘔吐等毒副反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)固本合劑對上述毒副反應(yīng)都有明顯的防治作用。魏東等[30]觀察參芪歸脾湯加味防治直腸癌化療(FOLFOX4)后惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，及骨髓抑制的療效，發(fā)現(xiàn)參芪歸脾湯加味可明顯提高患者生活質(zhì)量、化療耐受性及化療完成率。

綜上所述，無論扶正固本的中藥黃芪單方與化療藥物聯(lián)用，還是黃芪復(fù)方治療腫瘤，療效均優(yōu)于單純化療，在改善臨床癥狀，減輕化療毒副反應(yīng)，完成化療完成率，提高生活質(zhì)量等方面效果較為顯著[31]。

5 展望

黃芪抗腫瘤主要成分為黃芪多糖、皂苷類、黃酮等化合物，可作用于多種免疫細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，對臨床腫瘤放化療患者所造成的免疫抑制、骨髓抑制有較好的治療作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，邪之所湊，其氣必虛，正氣內(nèi)存，邪不可干。正氣虛伴隨在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療預(yù)后的全過程，故扶正固本是中醫(yī)防治腫瘤的根本大法。臨床發(fā)現(xiàn)，患者服用扶正固本的單藥黃芪或含有黃芪的復(fù)方中藥處方，可較好的改善臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，提高生活質(zhì)量，延長生存期。中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤有較大的優(yōu)勢，應(yīng)高度重視。但臨床上中藥制劑尚待進一步研發(fā)，應(yīng)充分發(fā)揮中藥的簡、便、廉、驗。我們將以傳統(tǒng)理論為依托，以現(xiàn)代藥理研究與科學(xué)臨床研究為引導(dǎo)，探討并制定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范及公認(rèn)的中藥制劑，以便更好地服務(wù)于臨床。