姜黃素治療原發(fā)性肝癌的研究進展

李 航，王 悅，李騰越綜述，張宸豪審校

(吉林醫(yī)藥學院：1.2015級臨床醫(yī)學教改本科班,2.2016級臨床醫(yī)學教改本科班，3.檢驗學院，吉林 吉林 132013)

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是指原發(fā)于肝細胞與肝內膽管細胞的惡性腫瘤，其惡性程度高，易復發(fā)轉移。原發(fā)性肝癌是我國最常見且危害最重的惡性腫瘤之一，在全球每年患肝癌的50多萬人中，我國占50%以上，并且隨年份呈顯著的上升趨向。原發(fā)性肝癌早期缺乏典型臨床表現，出現典型臨床癥狀及體征時，肝癌往往已經發(fā)展到中晚期。此時手術、放療、化療等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法對肝癌治療的局限性、副作用都使肝癌病人的生存率和生存質量大大降低。姜黃素是從姜科植物的根莖姜黃中提取的一種有效成分，據《本草綱目》記載，早在唐朝時就有了姜黃入藥的記載。姜黃素具備抗炎、抗氧化、抗微生物、清除自由基、降血脂等生物作用[1]。并且大量的研究資料可以證實，姜黃素對心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)中的多種惡性腫瘤均具有抑制作用，尤其對于肝癌細胞的生長增殖、腫瘤血管的生成都具有一定的抑制作用，還可以誘導肝癌細胞的凋亡、逆轉肝癌細胞多藥耐藥。

1 姜黃素概述

姜黃素是從姜科姜黃屬植物的干燥根莖中提取出的一種多酚類化合物，其化學結構為C21H20O6。隨著近年來的許多研究發(fā)現，姜黃素除了具備抗炎、抗氧化、抗微生物、清除自由基、降血脂等作用以外，還具有抗腫瘤活性。姜黃素的抗癌作用引起了人們的關注并日漸成為了研究熱點。姜黃素的毒性較低,價格低廉，但存在穩(wěn)定性差、生物利用率低、水溶性差并且易于代謝等特點，所以尚未開發(fā)為成熟藥物[2]。人們通過改造劑型、使用佐劑等途徑，在一定程度上改善了姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性，以此提高了姜黃素體內的生物利用度[3]。此外，有研究顯示，姜黃素在光照條件下可以發(fā)生光化學反應并且具有細胞毒作用，具有顯著誘導細胞凋亡的作用。這也提示我們姜黃素有望開發(fā)成為新型光敏劑用以抗癌治療[4]。

2 姜黃素治療肝癌的體外實驗研究

2.1 姜黃素抑制肝癌細胞的生長與增殖

姜黃素可以有效抑制肝癌細胞的生長與增殖。研究表明,姜黃素可能會通過下調β-catenin蛋白的表達即抑制Wnt/β-catenin信號通路來抑制肝癌細胞Bel7402和QGY7703的生長[5]。當姜黃素對肝癌細胞QGY作用時，發(fā)現細胞生長在S期聚積，使細胞不能有效進入G2/M期，阻斷了細胞生長、分裂，依次延長了細胞周期，從而起到抑制腫瘤細胞生長增殖的作用[6]。姜黃素對肝癌HepG2和Bel-7404細胞有較強的體外細胞毒性作用，可以明顯抑制肝癌HepG2和Bel-7404細胞增殖和生長，且存在劑量-時間關系[7]。

2.2 姜黃素誘導肝癌細胞凋亡

腫瘤的發(fā)生是多基因改變累積的結果，與細胞凋亡相關基因的改變也同樣參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程[8]，因此細胞凋亡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。癌變后的細胞因過度增殖不易凋亡導致腫瘤生成迅速，因此誘導腫瘤細胞凋亡可以成為腫瘤治療的有效策略。細胞凋亡通路根據啟動階段的差異主要分為線粒體通路、內質網通路、死亡受體通路3種。研究發(fā)現，姜黃素可以啟動線粒體介導的細胞凋亡通路誘導肝癌細胞的凋亡,線粒體通路作為細胞發(fā)生凋亡的主要調控場所會參與大多數細胞凋亡的調控過程。線粒體膜通透性發(fā)生轉變對細胞凋亡起主要作用，Bcl-2家族控制著線粒體外膜和內膜的通透性，因此Bcl-2在線粒體凋亡中起著關鍵作用[9]。王偉章[10]等的研究表明：姜黃素能顯著上調肝癌細胞Hun中Bcl-2家族促凋亡蛋白Bad的表達，并能誘導細胞色素C從線粒體釋放至胞漿中以及活化胱天蛋白酶3蛋白，使剪切化多腺苷二磷酸核糖聚合酶增加，從而誘導肝癌細胞Hun凋亡。YU等[11]的研究也表明姜黃素能夠增加Bax蛋白的表達，降低Bcl-2蛋白的表達,誘導人肝細胞癌SMMC-7721的凋亡，并且具有濃度依賴性。內質網通路是內質網應激引起的細胞凋亡。目前有研究成果表示，姜黃素及其同源物(WZ35)可以通過促進活性氧的產生，導致Jun激酶激活，使細胞發(fā)生內質網應激從而誘導細胞凋亡[12]。

2.3 姜黃素抑制腫瘤血管的生成與轉移生長

血管生成作為腫瘤生長和轉移的重要基礎，下調血管生成相關基因的表達是姜黃素通過抑制腫瘤血管的生成進而治療肝癌的機制之一。姜黃素能夠通過PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路抑制環(huán)加氧酶2的表達，進而抑制腫瘤血管的生成[13]。此外，姜黃素可能通過抑制人肝癌細胞BEL-7402中環(huán)加氧酶2 mRNA和蛋白的表達進而抑制肝細胞腫瘤血管生成和轉移生長[14]。姜黃素還可通過減少基質金屬蛋白酶9的分泌，抑制人肝癌SK-Hep-1細胞的侵襲轉移[15]。

2.4 姜黃素逆轉肝癌細胞多藥耐藥增加藥物敏感性

腫瘤多藥耐藥是目前腫瘤治療中存在的極為普遍的問題。作為影響化療療效的重要因素，避免和克服腫瘤多藥耐藥是腫瘤治療中亟須解決的一大難題。腫瘤細胞耐藥的重要機制之一是耐藥基因在腫瘤細胞中的高表達。有研究表明姜黃素可以通過抑制耐藥基因的表達從而逆轉肝癌細胞的多藥耐藥并且增強腫瘤細胞對各種抗腫瘤藥物的敏感性。王偉章[16]等的研究發(fā)現，姜黃素能夠顯著地抑制凋亡敏感細胞Huh7中耐藥基因1 mRNA的表達。CHOI等[17]則發(fā)現姜黃素能夠抑制多藥耐藥腫瘤細胞中的耐藥基因1 mRNA的表達。P糖蛋白可將進入胞內的藥物主動地轉運至胞外，P糖蛋白的過度表達也是腫瘤多藥耐藥產生的重要原因。姜黃素通過抑制PI3K/Akt/NF-kappa B途徑，可以下調多藥耐藥基因1的表達，進而抑制P糖蛋白的表達，起到逆轉腫瘤多藥耐藥的作用[18]。

3 姜黃素治療肝癌的體內實驗研究

有研究者通過建立肝癌動物模型對姜黃素展開體內實驗研究發(fā)現：姜黃素可以降低毛細血管密度,減少腫瘤內血管分布,降低血管內皮生長因子的表達。孟崇[19]等用給予間斷小劑量二乙基亞硝胺溶液誘發(fā)大鼠肝癌模型的手段進行模型建立，經實驗可得出姜黃素可有效抑制原發(fā)性肝癌模型大鼠的血管生成，降低微血管密度，降低VEGF表達的結論。江敏華[20]等建立人肝癌HMMC-7721裸鼠肝癌皮下移植瘤模型，經過實驗發(fā)現姜黃素可明顯抑制腫瘤生長，其機制可能與上調Bax與下調Bcl-2和存活蛋白因子有關。HAPLIYAL等用姜黃素喂養(yǎng)小鼠后，由二乙基亞硝胺誘導的肝細胞癌的發(fā)生率有所下降[21]。

4 結 語

姜黃素作為一種極具研究前景的抗癌藥物，目前廣泛被認可的治療原發(fā)性肝癌作用機制包括：抑制肝癌細胞的生長和增殖、誘導肝癌細胞凋亡、抑制抑制肝癌血管的生成與轉移生長以及逆轉多藥耐藥。但因為其抗癌機制較為復雜，姜黃素的抗癌效應目前依然處于臨床前研究狀態(tài)，還需日后在大量的臨床研究中系統(tǒng)地評估姜黃素對原發(fā)性肝癌的實際療效。相信隨著更加深入合理的研究以及現代制劑的不斷發(fā)展，姜黃素能夠為原發(fā)性肝癌的治療和預防提供新的研究方向。

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