糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥研究現(xiàn)狀

安艷軍，曹天一，牟新

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

糖尿病是當今社會影響全人類公共健康的主要疾病之一，國際糖尿病聯(lián)合會在2013年發(fā)文指出世界范圍內(nèi)約有3.7億人患有糖尿病，發(fā)展中國家占絕大多數(shù)，并預(yù)計2035年這一數(shù)字還將呈倍數(shù)增長，而我國的糖尿病人群位居全球首位，已達1億人[1]。骨質(zhì)疏松癥是1種年齡相關(guān)性很大的骨骼系統(tǒng)疾病。近些年我國人口老齡化情況尤為嚴重，60歲及65歲以上人口均遠超其他國家。我國公共衛(wèi)生問題中骨質(zhì)疏松癥的占比日益增加[2]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥即糖尿病性骨質(zhì)疏松(Diabetic ostecporosis，DOP)是糖尿病在骨骼系統(tǒng)中的一種嚴重并發(fā)癥，以骨組織結(jié)構(gòu)破壞、骨量減少、骨脆性增加、易引發(fā)骨折為特征[3]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DOP及其病因病機的研究日益增加，但仍沒有得出統(tǒng)一的結(jié)論，且對DOP的治療也缺乏針對性，目前臨床上多以長期生活方式干預(yù)、調(diào)控血糖、保證充分的光照、鈣劑及維生素鈣的補充、骨形成促進及骨破壞抑制劑的使用等方法進行治療。但由于老年人收入減少支出增加導(dǎo)致的收支不平衡等經(jīng)濟因素，及文化水平低、對疾病認知少等心理因素，導(dǎo)致治療依從性較差，療效不盡人意[4]。中醫(yī)學(xué)講求整體觀念、內(nèi)外合參、辨證論治，中醫(yī)在DOP的治療中積累了寶貴的臨床經(jīng)驗和理論基礎(chǔ)認識。且隨著國家對中醫(yī)藥發(fā)展的大力支持及中醫(yī)學(xué)者對DOP研究的增多，中醫(yī)藥防治DOP的臨床及理論研究都有了較大的發(fā)展。中醫(yī)證候從古至今都是中醫(yī)臨床和理論的基礎(chǔ)，是現(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展的關(guān)鍵問題，因此現(xiàn)代中醫(yī)研究的核心和重點是中醫(yī)證候[5]。

1 糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥機制分析

目前較為明確的DOP發(fā)病機制主要有胰島素因素、高血糖毒性及其并發(fā)癥、鈣磷代謝紊亂、性激素及藥物影響等。1.1 胰島素因素 主要包括胰島素缺乏和胰島素抵抗。胰島素缺乏對骨組織的影響有：①抑制干細胞向成骨細胞分化，從而抑制成骨細胞的形成[6]；②成骨細胞合成代謝降低。胰島素可以促進成骨細胞的合成代謝，增加骨形成[7]，反之胰島素分泌的減少可能會造成成骨細胞合成代謝降低、骨形成減少；③胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor 1，IGF-1)減少，會導(dǎo)致峰值骨量降低而發(fā)生骨質(zhì)疏松[8]。胰島素抵抗影響骨代謝的機制有：①作為胰島素作用的靶器官之一，骨組織各組成部分的增生、分化、穩(wěn)態(tài)維持等受胰島素及其受體的調(diào)控。②胰島素抵抗可能會影響腎臟1α-羥化酶水平[9]，抑制活性維生素D的合成，從而抑制骨形成，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。③胰島素抵抗患者的促炎因子如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)會有所增加[10～12]，而這些促炎因子易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生，此外，血脂水平對骨密度也有影響[13～14]。

1.2 高血糖毒性及其并發(fā)癥 包括：①高血糖所致的體內(nèi)高滲狀態(tài)會影響成骨細胞形成[15]，也會促進尿鈣排出、降低體內(nèi)血鈣濃度、減少骨鈣沉積。②高血糖可以改變某些基因的表達，從而影響成骨細胞分化[16～17]。③高糖狀態(tài)增加促炎相關(guān)因子，如TNF-α、IL-6的表達會增加破骨細胞的凋亡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[10～12]。④高血糖狀態(tài)會刺激骨組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進破骨細胞的骨吸收[18]。⑤長期的慢性高血糖會導(dǎo)致視網(wǎng)膜、神經(jīng)、腎臟病變，增加老年人跌倒導(dǎo)致骨折的風(fēng)險及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風(fēng)險[19～20]。⑥高血糖導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycation Endproducts，AGEs)形成增加，高濃度的AGEs會增強破骨細胞活性，促進骨吸收陷窩面積的擴大和數(shù)目增加，從而增加骨吸收[21]。同時能夠通過抑制成骨細胞分化抑制骨形成[22]。

1.3 鈣磷代謝紊亂 高血糖時由于尿糖增加，尿液滲透壓升高，在滲透性利尿作用下促使大量的鈣、磷、鎂等離子排出，同時抑制腎小管對離子的重吸收，體內(nèi)鈣、磷、鎂代謝呈現(xiàn)負平衡狀態(tài)；體內(nèi)鈣、磷、鎂的負平衡狀態(tài)又會刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，研究已證實甲狀旁腺功能亢進對骨質(zhì)疏松的形成有促進作用[23～24]。

1.4 性激素 雌激素已被證實對骨吸收有抑制作用，尤其是對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者使用雌激素或選擇性雌激素受體激動劑取得了較好的效果。有研究證實2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)患者體內(nèi)的雌激素水平及雌激素受體表達均降低[25～26]。Huang CQ等[27]的研究發(fā)現(xiàn)在男性患者中血清低雌激素水平與DOP相關(guān)。除雌激素外，雄激素也是影響骨量的獨立因素[28～29]。

1.5 藥物因素 過氧化物酶增殖體活化受體γ(Peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ)可以促進骨髓間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化，抑制成骨細胞的分化，從而降低骨密度，增加骨折風(fēng)險[30～31]。噻唑烷二酮類藥物可以促進PPARγ的表達[32]，同時還可能通過抑制雌激素、雄激素的生成而影響骨密度[33]。

2 糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥危險因素分析

骨質(zhì)疏松癥的危險因素分為不可控因素與可控因素，可控因素主要包括不健康生活方式、疾病、藥物等。其中不健康生活方式包括體力活動少、吸煙、過量飲酒、過多飲用含咖啡因的飲料、營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過多或不足、鈣和/或維生素D缺乏、高鈉飲食、體重過低等。影響骨代謝的疾病包括性腺功能減退癥等多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉疾病、慢性腎臟及心肺疾病等。影響骨代謝的藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類似物、抗病毒藥物、噻唑烷二酮類藥物、質(zhì)子泵抑制劑和過量甲狀腺激素等[34]。不可控因素主要有種族(患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險：白種人高于黃種人，黃種人高于黑種人)、老齡化、女性絕經(jīng)、脆性骨折家族史。

3 糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候?qū)W研究進展

“證候”本質(zhì)研究是中醫(yī)理論現(xiàn)代化研究的主要領(lǐng)域，是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，運用包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在內(nèi)的現(xiàn)代自然科學(xué)多學(xué)科理論、方法與手段，探索中醫(yī)證候理論實質(zhì)的科學(xué)研究。眾多研究者對證候的實質(zhì)進行了一系列有意義的探索。

糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬消渴病范疇，骨質(zhì)疏松癥在中醫(yī)學(xué)屬骨痿范疇，現(xiàn)今大多數(shù)的中醫(yī)學(xué)者認為DOP應(yīng)屬“消渴合并骨痿”范疇。DOP的辨證分型不一，許多醫(yī)者從不同方面對DOP的辨證分型做了大量的臨床研究。陶樂維等[35]認為，在2型糖尿病的病程中，患者由正常骨量發(fā)展至骨質(zhì)疏松階段，開始出現(xiàn)氣虛證、陽虛證、腎氣虛證、腎陽虛證、腎精虧虛證、脾陽虛證、肝氣郁結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證等證候。徐楨瑩等[36]根據(jù)DOP患者臨床表現(xiàn)主要分為陰虛證、氣虛證、陽虛證、血瘀證和痰證。何斌[37]將40例老年DOP患者辨證分為腎精不足型與脾腎氣虛型。馮曉紅等[38]根據(jù)DOP患者臨床癥狀分為痰濕型、氣陰兩虛型與腎虛型。2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會擬定“糖尿病合并骨質(zhì)疏松中醫(yī)診療標準”對DOP的中醫(yī)病因病機及辯證論治做了總結(jié)，該標準認為本病應(yīng)屬“本虛標實、虛實夾雜”病癥，主要由年老腎虛精虧，氣血不足，或因寒濕之邪侵襲，使氣血凝滯，絡(luò)脈不通，筋骨失養(yǎng)，導(dǎo)致“骨痹”“筋痿”的發(fā)生?；静C是本虛，其病位在骨與關(guān)節(jié)，其病性為本虛標實，腎虛、脾虛、肝腎不足尤以腎虛為病之本，血瘀、濕濁、寒濕為病之標，初起時以實證或虛證多見，發(fā)病日久則多虛實夾雜之證。將本病分為肝腎虧虛、陰陽俱虛、氣滯血瘀3型，分別以壯骨丸(《丹溪心法》)加減、龜鹿二仙膏(《成方切用》)合二仙湯(《中醫(yī)方劑臨床手冊》)加減、身痛逐瘀湯(《醫(yī)林改錯》)加減論治[39]。

DOP是隨著老齡化日益突出的社會問題，嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時也造成了巨大的社會負擔。近些年對DOP的相關(guān)研究逐年增多，但發(fā)生發(fā)展的機制還不完全清楚，且對DOP的預(yù)防治療缺乏針對性的方法。中醫(yī)在DOP方面的研究漸成熱點，且取得了一定的成就，充分突顯了中醫(yī)診治的特色和優(yōu)勢。對DOP，尤其是在中西醫(yī)方面的協(xié)同發(fā)展，仍需進一步深入的研究，為DOP的診治提供更加有效的治療手段。