惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥中醫(yī)治療概況

陳超，丁權(quán)威，陳志爐

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

3.浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州 310012

化療是目前治療惡性腫瘤的重要手段。然而化療藥物有許多毒副作用，臨床常見骨髓抑制等副反應(yīng)，影響患者的治療效果，延長住院時間，甚至導(dǎo)致死亡。白細(xì)胞減少是骨髓抑制的表現(xiàn)之一。外周血白細(xì)胞總數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L稱為白細(xì)胞減少癥。其主要機(jī)制是化療藥物直接導(dǎo)致骨髓造血細(xì)胞衰老、損傷和化療藥物影響造血微環(huán)境，使參與骨髓細(xì)胞壞死的血管細(xì)胞黏附分子1異常表達(dá)，減少造血干/祖細(xì)胞增殖分化所需的“養(yǎng)分”及調(diào)控因子等的供給，從而影響造血功能[1]。中醫(yī)藥因其在防治化療藥物毒副作用方面具有效果好、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小等優(yōu)點[2～3]，在輔助化療中發(fā)揮著重要作用。本研究就中醫(yī)藥治療惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)中無白細(xì)胞減少癥的病名，但其典型表現(xiàn)頭暈乏力、肢體酸軟、食欲減退、精神萎靡、低熱等，與《醫(yī)學(xué)入門》：“食少神昏，精不榮，筋骨酸痛，潮汗咳嗽，此虛證也，但見一二便是”癥狀極為相似[4]，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇。陳水星等[5]認(rèn)為此病多屬本虛標(biāo)實證，其病機(jī)以陰陽氣血虧虛為本，熱毒、痰濁等為標(biāo)?！端貑枴の暹\(yùn)行大論》云：“腎生骨髓”。腎藏精，精生髓，髓居骨中而化生血液。腎精主要賴于脾的運(yùn)化功能正常，將水谷精微輸送于腎，并依靠腎的滋養(yǎng)、溫煦作用，充盈于骨髓，化生為血液注之于脈中。脾化后天之精微，腎藏先天之精髓，互為資生，相輔為用。腫瘤患者受化療藥物之邪侵犯骨髓，損耗腎精，腎精虧損，骨髓不充，血液化生受阻，精血不能復(fù)生。且化療藥物常損害脾胃。脾胃受損，則水谷不化，氣血和腎精的化源減少，最終導(dǎo)致營衛(wèi)氣血不足，全身失養(yǎng)而成本病。故治療此病多以補(bǔ)氣養(yǎng)血，補(bǔ)益脾腎為主。

2 辨證論治

2.1 健脾補(bǔ)腎法 脾腎兩臟是化療藥物最常損害的臟腑，是化療后白細(xì)胞減少癥的主要病位，故健脾補(bǔ)腎法在治療化療后白細(xì)胞減少癥中占據(jù)重要地位，用于治療脾腎虧虛為主的白細(xì)胞減少癥。臨床常用黃芪、白術(shù)、茯苓等益氣健脾，淫羊藿、菟絲子、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)腎生髓。馮兵兵[6]采用健脾補(bǔ)腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥，顯示健脾補(bǔ)腎法對惡性腫瘤放、化療后白細(xì)胞減少具有良好的治療作用。張榮華等[7]將64例惡性腫瘤放、化療白細(xì)胞降低患者隨機(jī)分為2組，治療組34例采用健脾益腎升白湯治療，對照組30例采用利可君片治療，結(jié)果治療組的總有效率為91%，而對照組僅為63%。另有Meta分析統(tǒng)計了2369例關(guān)于中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的臨床研究文獻(xiàn)，結(jié)果顯示采用中藥健脾益腎法治療化療后白細(xì)胞減少癥的總有效率和顯效率明顯高于常規(guī)服用升白藥物組[8]。

2.2 補(bǔ)氣養(yǎng)血法 補(bǔ)氣養(yǎng)血法在化療后白細(xì)胞減少癥中應(yīng)用較多，用于治療氣血虧虛型白細(xì)胞減少癥。常用黃芪、黨參等益氣健脾，當(dāng)歸、大棗等補(bǔ)血養(yǎng)血。劉學(xué)武等[9]采用中藥益氣養(yǎng)血湯治療白細(xì)胞減少癥350例，總有效率達(dá)90.6%。馮燕燕等[10]對46例確診為白細(xì)胞減少癥患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組采用八珍湯，對照組給予口服利血生，結(jié)果加味八珍湯治療白細(xì)胞減少癥療效顯著。動物實驗研究顯示，使用補(bǔ)氣養(yǎng)血法可以減輕化療后小鼠白細(xì)胞下降的水平，使小鼠白細(xì)胞更快恢復(fù)到正常狀態(tài)[11～12]。氣為血之帥，血為氣之母，氣血兼顧治療化療后白細(xì)胞減少癥往往能取得不錯的療效。

2.3 益氣健脾法 益氣健脾法是治療化療后白細(xì)胞減少癥的基本方法，主治脾氣虧虛為主的白細(xì)胞減少癥。用四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等化裁。龔丹霞等[13]將44例惡性腫瘤化療患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組口服健脾益氣中藥，對照組口服鯊肝醇和利血生，結(jié)果治療組和對照組比較，健脾益氣法防治化療后白細(xì)胞減少臨床療效顯著。周曉燕等[14]自擬益氣健脾補(bǔ)腎湯輔助化療，發(fā)現(xiàn)中藥益氣健脾法可以明顯減輕腫瘤患者化療所致白細(xì)胞抑制，且能明顯減少重組人粒細(xì)胞刺激因子的使用量，減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.4 補(bǔ)益肝腎法 化療藥物損害腎精，精不化血，肝血虧虛，而成肝腎不足之證，癥見頭暈耳鳴、腰脊酸楚、夜寐不安等。此時當(dāng)以補(bǔ)益肝腎法治之，用六味地黃丸等化裁。黃利華等[15]使用中藥補(bǔ)益肝腎法輔助乳腺癌化療，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益肝腎法可以降低白細(xì)胞減少癥發(fā)生率及程度，減少粒細(xì)胞集落刺激因子的臨床用量。夏清山等[16]將60例患者隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組化療時給予六味地黃丸口服，對照組單用化療，結(jié)果與對照組比較，六味地黃丸輔助化療可抑制腫瘤進(jìn)展，降低毒副反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫功能和改善生活質(zhì)量。

2.5 滋陰清熱法 中醫(yī)認(rèn)為化療藥物為火熱之邪，耗傷陰液，常導(dǎo)致陰虛內(nèi)熱證候。滋陰清熱法可以清熱涼血，養(yǎng)陰生津，改善患者潮熱盜汗，五心煩熱等癥狀，減輕化療副反應(yīng)。用沙參麥冬湯等加減。鄧生明等[17]將90例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各45例，對照組單純進(jìn)行化療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用滋陰清熱解毒方，結(jié)果觀察組白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及肝、腎損害等毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組。鐘柳清[18]予沙參麥冬湯輔助治療肺癌化療后白細(xì)胞減少癥40例，發(fā)現(xiàn)沙參麥冬湯輔助化療治療晚期肺癌可提高治療效果，減輕化療毒副作用。

2.6 益氣養(yǎng)陰法 腫瘤患者長期化療后易出現(xiàn)氣陰兩虛的癥狀，故益氣養(yǎng)陰法在化療后期較為常用。用生脈散等加減。魏瑤碧[19]將78例患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組給予益氣養(yǎng)陰湯，對照組給予鯊肝醇、利血生口服，結(jié)果治療組總有效率90.47%，對照組總有效率69.44%。王景良[20]自擬加味三才封髓湯輔助化療，結(jié)果顯示此方不僅升高白細(xì)胞療效可靠，且對患者體能狀態(tài)恢復(fù)及機(jī)體免疫力的提高均有裨益，可減少感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)，降低化療延遲率，保證了腫瘤病人化療計劃的順利實施，安全有效，經(jīng)濟(jì)實用。

3 中成藥治療及針灸

3.1 中成藥 中成藥使用方便，在臨床治療中應(yīng)用廣泛，常見注射劑、乳劑、膠囊劑、片劑、丸劑等。其中注射劑因其藥效迅速、作用可靠，在白細(xì)胞減少癥中使用較多。參芪扶正注射液是以黨參、黃芪為主要成分來源的中藥制劑，能補(bǔ)氣生血，補(bǔ)益脾胃。蔡小平[21]使用參芪扶正注射液聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療化療后白細(xì)胞減少癥，發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液可以縮短中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間，降低感染率。參麥注射液是以紅參、麥冬為主要原料的中成藥，具有益氣固脫，養(yǎng)陰生津的功效。Cao Y等[22]使用參麥注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)參麥注射液雖不能提高化療有效率，但是能提高患者的生活質(zhì)量，增加患者的體質(zhì)量，緩解化療后骨髓抑制，提高機(jī)體對化療的耐受性。Xu ZY等[23]用雙黃升白沖劑治療小鼠化療后骨髓抑制，結(jié)果雙黃升白沖劑能保護(hù)和改善化療后小鼠骨髓造血微環(huán)境，促進(jìn)白細(xì)胞升高。陳強(qiáng)松等[24]將60例中晚期腫瘤患者隨機(jī)分為2組，治療組30例應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合化療治療，對照組30例單純應(yīng)用化療治療，結(jié)果顯示治療組白細(xì)胞減少率和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較對照組低。胡謙等[25]將33例非霍奇金侵襲性淋巴瘤患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組(17例)采用地榆升白片加常規(guī)方案化療，對照組(16例)只進(jìn)行常規(guī)方案化療，發(fā)現(xiàn)地榆升白片可預(yù)防惡性淋巴瘤化療的骨髓抑制作用，提高外周血白細(xì)胞水平，減少集落刺激因子的用量。許能文等[26]使用復(fù)方阿膠漿輔助化療，結(jié)果顯示復(fù)方阿膠漿可以升高白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量，減少白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少的程度，明顯縮短白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞從最低值到恢復(fù)正常需要的天數(shù)。

3.2 針刺 針灸治療化療后白細(xì)胞減少癥的機(jī)制在于促進(jìn)骨髓細(xì)胞向外周血中釋放、延長白細(xì)胞壽命、通過提高血清集落刺激因子的活性，促使造血干/祖細(xì)胞盡快增殖、減輕造血干/祖細(xì)胞受化療藥物的損傷[27]。治療時的穴位主要以氣海、關(guān)元、足三里等補(bǔ)益穴為主。許多學(xué)者使用針灸配合化療取得了一定的療效。付亞紅等[28]選取惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥患者76例，其中觀察組38例，進(jìn)行針灸療法雙側(cè)足三里、三陰交治療，對照組38例，采用利血生治療，結(jié)果治療組總有效率為89.47%，對照組總有效率為71.05%。楊嘉恩[29]使用溫針灸(足三里、關(guān)元、氣海、膈俞)治療化療后白細(xì)胞減少癥，發(fā)現(xiàn)針灸能夠有效降低化療藥物引起的骨髓抑制，減輕化療后白細(xì)胞下降，緩解臨床癥狀。

3.3 艾灸 由于化療后白細(xì)胞減少癥多為虛證，故多使用艾灸補(bǔ)法。選取穴位亦以足三里、脾俞、膈俞等強(qiáng)壯保健穴為主。其中隔姜灸、附子餅隔物灸可以加強(qiáng)艾灸的補(bǔ)益作用，在臨床治療中較為常用。高飛[30]將120例患者隨機(jī)分為治療組和對照組各60例，治療組采用麥粒灸治療，對照組采用利血生、鯊肝醇治療，結(jié)果顯示麥粒灸可有效提高腫瘤患者放化療后降低的白細(xì)胞計數(shù)，與升高白細(xì)胞藥物療效相當(dāng)。Zhao XX等[31]用隔姜灸大椎、膈腧、脾腧治療113例化療后白細(xì)胞減少癥也取得了不錯的療效，治愈率和有效率分別為66.4%和84.1%。林婉冰等[32]將44例多發(fā)性骨髓瘤化療后骨髓抑制患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組22例。治療組采用隔姜灸治療，對照組采用口服利可君片。治療組總有效率為81.8%，對照組為63.6%。

3.4 穴位注射 穴位注射法，是將藥水注入穴位以防治疾病的一種治療方法。它可將針刺刺激和藥物的性能及對穴位的滲透作用相結(jié)合，發(fā)揮其綜合效應(yīng)。足三里是穴位注射治療白細(xì)胞減少癥的常用穴。庫保慶等[33]在足三里穴位注射黃芪注射液治療30例化療后白細(xì)胞減少癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此療法可調(diào)節(jié)患者細(xì)胞免疫功能，治療放化療后白細(xì)胞減少癥。程緯民等[34]對38例腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥患者進(jìn)行足三里穴位注射參麥注射液，發(fā)現(xiàn)此療法對化療后白細(xì)胞減少癥具有良好的效果。姜鶴群等[35]將化療后白細(xì)胞減少癥患者60例分為治療組與觀察組，治療組予足三里、腎俞穴位注射當(dāng)歸注射液治療，對照組用口服鯊肝醇、利血生等，結(jié)果穴位注射組治療效果優(yōu)于對照組。

4 結(jié)語

綜上，中醫(yī)藥在治療化療后白細(xì)胞減少癥上取得了一定的療效。隨著我國人口結(jié)構(gòu)的老齡化發(fā)展，惡性腫瘤總體發(fā)病率快速升高[36]，因化療產(chǎn)生的白細(xì)胞減少癥也越來越多。目前臨床升高白細(xì)胞效果較好的是粒細(xì)胞集落刺激因子。然而此藥價格昂貴，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且臨床常見骨骼肌肉疼痛、低熱等副反應(yīng)，還有一些研究提示使用粒細(xì)胞集落刺激因子存在增加腫瘤風(fēng)險的可能[37]。另有一些常規(guī)升高白細(xì)胞藥如利血生、維生素B4、鯊肝醇等往往效果一般。中醫(yī)藥可以減輕患者白細(xì)胞減少的程度，減少感染發(fā)生率，使化療得以順利進(jìn)行，同時還可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在惡性腫瘤的臨床治療中占有重要地位。然而當(dāng)前的研究亦存在一些不足，如樣本量少、部分藥物相關(guān)作用機(jī)制尚不明確、辨證標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一等。故而，應(yīng)對中醫(yī)藥進(jìn)行大樣本、標(biāo)準(zhǔn)化以及相關(guān)作用機(jī)制的研究，以更好地促進(jìn)中醫(yī)藥應(yīng)用于本病的臨床治療。