大蒜素藥理學(xué)作用機(jī)制及研究進(jìn)展

彭 敏

(湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院,湖北 武漢 430014)

大蒜載于《神農(nóng)本草經(jīng)》, 為百合科植物大蒜( Allium sativum L.)的鱗莖,別名獨(dú)蒜、獨(dú)頭蒜、胡蒜。大蒜味辛，性溫；歸脾、胃、肺經(jīng)，具有暖脾胃、行滯氣、解毒功能。大蒜素是大蒜中含硫有機(jī)化合物的主要有效成分，化學(xué)名為二烯丙基三硫化物，其分子式為C6H9S3,結(jié)構(gòu)式為CH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2。近年來大量國內(nèi)外研究表明，大蒜素具有多種藥理學(xué)作用，對腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病有良好的治療作用[1]。此外，還具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。本文基于目前國內(nèi)外關(guān)于大蒜素的研究綜述其在各種疾病中的藥理學(xué)作用機(jī)制。

1 抗腫瘤作用

1.1皮膚癌 研究表明，大蒜素通過調(diào)控JNK和Akt信號通路抑制佛波酯(TPA)誘導(dǎo)小鼠皮膚腫瘤中AP-1活化和COX-2表達(dá)，進(jìn)而起到抵抗小鼠皮膚癌的作用。Shrotriya等[2]用不同的大蒜烯丙基硫化物衍生物干預(yù)TPA誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌，發(fā)現(xiàn)大蒜素抑制TPA誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)最有效，并伴隨調(diào)控COX-2的轉(zhuǎn)錄因子AP-1DNA結(jié)合活性降低。同時,大蒜素減少TPA誘導(dǎo)c-Jun和c-Fos(AP-1主要組成成分)表達(dá),抑制JNK和Akt的活性。分別給予JNK或Akt抑制劑SP600125或LY294002,發(fā)現(xiàn)TPA誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌中AP-1DNA結(jié)合活性降低,c-Jun和c-Fos表達(dá)減弱，COX-2表達(dá)被抑制。以c-Jun融合蛋白作為底物的JNK或Akt激酶活性分析表明，大蒜素或SP600125或LY294002顯著減弱TPA誘導(dǎo)小鼠皮膚癌中JNK或Akt介導(dǎo)c-Jun磷酸化。提示大蒜素抗小鼠皮膚癌是通過調(diào)控JNK和Akt信號通路,抑制TPA誘導(dǎo)AP-1活化和COX-2表達(dá)實現(xiàn)。在Wang等[3]研究中發(fā)現(xiàn)大蒜素能有效促進(jìn)基底細(xì)胞癌(BCC)細(xì)胞凋亡，并呈現(xiàn)出劑量依賴性，表現(xiàn)為上調(diào)p53磷酸化和促凋亡基因Bax表達(dá)，下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2 和Bcl-xl表達(dá)。同時，大蒜素促進(jìn)細(xì)胞色素C、促凋亡因子和HtrA2/Omi(線粒體促凋亡因子)釋放到細(xì)胞質(zhì)，激活通過依賴機(jī)制和非依賴機(jī)制凋亡的下游因子，包括凋亡因子核轉(zhuǎn)位，核酸內(nèi)切酶G和Caspase級聯(lián)反應(yīng)。此外，大蒜素誘發(fā)內(nèi)源性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激標(biāo)志物和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，上調(diào)Bip/GRP78 和CHOP/GADD153表達(dá)，激活Caspase-4活性。提示大蒜素通過ER應(yīng)激和線粒體通路改變BCC細(xì)胞中相關(guān)化學(xué)勢來誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡。

1.2肝癌 Zou等[4]用適宜濃度大蒜素、二甲基亞砜(DMSO)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)及大蒜素+5-Fu分別處理肝癌細(xì)胞, 大蒜素+5-Fu組能顯著促進(jìn)裸鼠肝癌(HCC)細(xì)胞凋亡，抑制移植瘤生長。實驗表明，大蒜素與5-Fu合用時，與單獨(dú)使用組相比，細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(ROS)水平明顯上升，線粒體膜電位(ΔΨm)水平下降，Caspase-3和PARP表達(dá)激活， Bcl-2表達(dá)下調(diào)。實驗進(jìn)一步證實，ROS抑制劑抗氧化劑N-acetyl cysteine (NAC)抑制Caspase-3和PARP表達(dá)。提示大蒜素通過ROS介導(dǎo)線粒體途徑來增強(qiáng)HCC細(xì)胞對5-Fu誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性。Chu等[5]通過蛋白印跡法觀察到大蒜素下調(diào)HepG2肝癌細(xì)胞中胞質(zhì)p53，PI3K/mTOR信號通路及Bcl-2蛋白水平，上調(diào)AMPK/TSC2和Beclin-1信號通路。這表明大蒜素抗肝癌作用是通過誘導(dǎo)p53介導(dǎo)細(xì)胞自噬實現(xiàn)的。

1.3胃癌 哈敏文等[6]研究大蒜素對MGC-803胃癌細(xì)胞株細(xì)胞周期影響及相關(guān)作用機(jī)制。分別用濃度依次為3 μg/mL、6 μg/mL、9 μg/mL大蒜素干預(yù)MGC-803細(xì)胞株24 h，觀察到G0/G1期細(xì)胞比例顯著下降，G2/M期細(xì)胞比例顯著上升，其中，6 μg/mL大蒜素組細(xì)胞分裂指數(shù)大幅度增高；并伴隨p21WAF1、p16INK4 mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)。這表明，大蒜素上調(diào)p21WAF1和p16INK4表達(dá)使細(xì)胞周期阻滯于M期從而抑制胃癌發(fā)生。Tao等[7]用流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)大蒜素能將人胃癌SGC-7901細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。另外，有研究表明大蒜素通過p38絲裂原活化蛋白激酶/Caspase-3信號通路誘導(dǎo)MGC-803胃癌細(xì)胞凋亡[8]。Cosentino等[9]用不同濃度大蒜素處理MGC-803細(xì)胞，結(jié)果顯示其凋亡率呈現(xiàn)出時間和濃度依賴性，并伴隨p38和cleaved-Caspase-3表達(dá)增加。

1.4前列腺癌 Bax和Bak是線粒體通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)控因子[9]。Dong等[10]在對PC-3前列腺癌移植瘤體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)大蒜素能顯著抑制裸鼠體內(nèi)PC-3移植瘤生長。治療20 d后，與對照組相比，大蒜素組中腫瘤平均體積約為對照組3倍，并呈現(xiàn)出大量細(xì)胞凋亡小體。用免疫印跡法檢測對照組和大蒜素組中腫瘤Bax、Bak、Bcl-xL、Bid和Bcl-2蛋白表達(dá),結(jié)果顯示，與對照組相比，大蒜素組腫瘤中Bax和 Bak表達(dá)顯著上調(diào),二者分別為對照組的2.1倍和3.7倍,與體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗結(jié)果一致。表明大蒜素介導(dǎo)前列腺癌移植瘤生長抑制作用與誘導(dǎo)凋亡蛋白Bax和Bak表達(dá)有關(guān)。 另有研究表明,大蒜素誘導(dǎo)PC-3和DU145前列腺癌細(xì)胞凋亡與c-Jun氨基末端激酶(JNK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶介導(dǎo)Bcl-2磷酸化有關(guān)[11]。

1.5卵巢癌 在研究大蒜素誘導(dǎo)SKOV3卵巢癌細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究中，Xu等[12]用適宜濃度的大蒜素和JNK抑制劑SP600125處理SKOV3，與對照組相比,發(fā)現(xiàn)兩者合用或者單獨(dú)使用大蒜素時，均能有效誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡；而單獨(dú)使用SP600125時，SKOV3細(xì)胞凋亡率和JNK磷酸化無明顯變化。用人磷酸化激酶陣列篩選相關(guān)信號通路,25 μg/mL大蒜素處理SKOV3細(xì)胞15 min后檢測到JNK磷酸化峰值，且JNK磷酸化呈現(xiàn)出時間和劑量依賴性,提示JNK MAPK信號通路是大蒜素抗卵巢癌作用最主要通路。研究者還發(fā)現(xiàn)JNK活化激活Bcl-2基因家族，線粒體介導(dǎo)信號通路，導(dǎo)致大量Bax基因和細(xì)胞色素C釋放。表明大蒜素誘導(dǎo)人卵巢細(xì)胞凋亡作用與JNK活化和線粒體Bax(促凋亡蛋白)易位有關(guān)。

1.6結(jié)腸癌 高勇等[13]研究了大蒜素對LoVo結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移作用并探討其作用機(jī)制。用適宜濃度大蒜素干預(yù)LoVo細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)大蒜素顯著抑制LoVo細(xì)胞黏附、遷移和侵襲，并呈現(xiàn)出劑量、時間依賴性。實驗結(jié)果顯示，3 μg/mL、6 μg/mL大蒜素處理LoVo細(xì)胞24 h后，其黏附抑制率分別為19%和28%，遷移抑制率分別為28%和46%，侵襲抑制率分別為44%和65%，并伴隨著VEGF、uPAR和HPA表達(dá)下調(diào)。以上結(jié)果表明非細(xì)胞毒性濃度大蒜素通過下調(diào)VEGF、uPAR及HPA mRNA表達(dá)抑制LoVo細(xì)胞黏附、遷移和侵襲從而抑制結(jié)腸癌發(fā)生。

1.7胰腺癌 研究表明,用100 μmol/L大蒜素處理含野生型p53基因Capan-2胰腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)大蒜素能有效抑制其增殖[14]。Western印跡分析顯示在大蒜素干預(yù)下，Capan-2細(xì)胞中Fas,抑癌基因蛋白p21,抑癌基因蛋白p53和cyclin B1表達(dá)增強(qiáng),Akt、cyclin D1、MDM2和Bcl-2(抗凋亡蛋白)表達(dá)減弱。大蒜素使Capan-2細(xì)胞中G2/M期細(xì)胞比例顯著增加，細(xì)胞增殖周期停滯于G2/M期，伴隨上調(diào)cyclin B1和p21表達(dá),下調(diào)cyclin D1表達(dá)。提示大蒜素通過阻滯細(xì)胞周期抑制Capan-2細(xì)胞增殖。

1.8鼻咽癌 Ji等[15]研究用不同濃度大蒜素處理CNE2鼻咽癌細(xì)胞，大蒜素表現(xiàn)出劑量依賴性抑制鼻咽腫瘤細(xì)胞生長作用，CNE2細(xì)胞凋亡率最高可達(dá)62.4%，并伴隨著p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和Caspase-8高表達(dá)。研究者通過對比發(fā)現(xiàn)，當(dāng)僅向CNE2鼻咽癌細(xì)胞中加入SB203580(p38MAPK抑制劑)和 Z-LETD-FMK(Caspase-8抑制劑)時,CNE2鼻咽癌細(xì)胞的凋亡率分別下降了9.1%和10%。提示大蒜素通過激活p38MAPK和Caspase-8表達(dá)誘導(dǎo)CNE2鼻咽癌細(xì)胞從而抑制鼻咽癌發(fā)生。

2 心血管保護(hù)作用

2.1高血脂 有研究表明80 mg/(kg·d)大蒜素可顯著降低大鼠血三酰甘油(TG)水平，使TG從(96±25)mg/dL下降到(71±19)mg/dL[16]。Zhou等[17]研究發(fā)現(xiàn),20～50 μmol/L大蒜素可有效地降低HepG2細(xì)胞總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG),且無顯著細(xì)胞毒性。同時,大蒜素上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)和肝細(xì)胞核因子4α(HNF-4α) mRNA表達(dá),下調(diào)膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1) mRNA表達(dá)。提示大蒜素可作為一種潛在降血脂藥物用來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，其降脂部分機(jī)制可能是通過PPAR-α依賴性通路來介導(dǎo)實現(xiàn)的。

2.2心律失常 在大蒜素對正常大鼠HEK293心室肌細(xì)胞HERG電流作用研究中,張建成等[18]發(fā)現(xiàn)大蒜素顯著阻滯HEK293細(xì)胞HERG電流,呈濃度依賴性；降低HERG電流-電壓曲線，呈電壓依賴性；通過研究門控機(jī)制表明：在大蒜素干預(yù)下，當(dāng)HEK293細(xì)胞中通道激活曲線移向更正方向時，延遲被激活；當(dāng)通道穩(wěn)態(tài)失活移向更負(fù)方向時，失活被加速。由于通道滅活慢時間常數(shù)被縮短, 通道滅活被極大加速。以上結(jié)果表明大蒜素具有抗心律失常作用,該作用的細(xì)胞電生理基礎(chǔ)可能是與其抑制HEK293心室肌細(xì)胞上HERG電流有關(guān)。

2.3糖尿病性心肌病 研究表明, 高糖誘導(dǎo)活性氧(ROS)可導(dǎo)致糖尿病心肌病[19]。Kuo等[19]用5.5/33 mmol/L葡萄糖處理H9c2細(xì)胞36 h，發(fā)現(xiàn)大蒜素降低H9 c2細(xì)胞中ROS水平，p22 phox、gp91 phox、JNK磷酸化和c-Jun磷酸化水平，且呈現(xiàn)劑量依賴性。此外，大蒜素還抑制高糖誘導(dǎo)caspase3活化和NF-κB的核轉(zhuǎn)位。實驗結(jié)果表明JNK/NFκB信號通路是影響大蒜素抵抗高糖誘導(dǎo)心肌病作用的最主要通路。大蒜素通過抑制NADPH氧化酶相關(guān)ROS及其下游JNK/NFκB信號通路來抑制高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

2.4自發(fā)性高血壓 在Elkayam等[16]研究大蒜素對自發(fā)性高血壓大鼠心血管危險因素影響研究中,發(fā)現(xiàn)向自發(fā)性高血壓大鼠飲食中連續(xù)6周添加80 mg/kg大蒜素可顯著降低大鼠收縮壓(SBP)，使SBP從(190±7.5)mmHg下降到(168±5.7)mmHg。Shouk等[20]從PubMed中篩選大量相關(guān)文獻(xiàn)并系統(tǒng)綜述了大蒜和其生物活性成分S-烯丙基半胱氨酸和大蒜素在細(xì)胞水平和分子水平上降壓作用機(jī)制。研究結(jié)果表明S-烯丙基半胱氨酸和大蒜素的降壓作用與氧化應(yīng)激、NO生物利用度、H2S生成、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性這些因素有關(guān)；同時，與核因子-κB和血管平滑肌細(xì)胞增殖的表達(dá)密切相關(guān)。

3 其 他

3.1抗氧化 Horev-Azaria等[21]用大蒜素處理血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)大蒜素能有效增加細(xì)胞中谷胱甘肽水平。10～20 μmol/L大蒜素干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞28 h，細(xì)胞中谷胱甘肽含量與干預(yù)前比較增加了8倍，并呈現(xiàn)出濃度和時間依賴性。同時，大蒜素上調(diào)Ⅱ相解毒酶硫氧還蛋白還原酶1和2，血紅素加氧酶-1和谷胱甘肽生物合成限速酶表達(dá)。提示大蒜素是通過上調(diào)Ⅱ相解毒酶和增加細(xì)胞谷胱甘肽含量阻止活性氧損傷。

3.2抗炎 NF-κB是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)細(xì)胞增殖分化、介導(dǎo)炎癥免疫的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子[22]。在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎研究中， Li等[23]發(fā)現(xiàn)大蒜素能有效改善三硝基苯磺酸所致大鼠結(jié)腸炎癥，降低血清TNF-α、血清IL-1β，血清IL-4水平和結(jié)腸IL-1βmRNA水平。研究者通過對比試驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用1 ng/mL IL-1β處理Caco-2細(xì)胞時，IL-1β激活P38，ERK和JNK通路；當(dāng)用大蒜素處理Caco-2細(xì)胞時，大蒜素僅激活ERK通路，抑制p38和JNK通路。以上結(jié)果提示大蒜素抗炎癥機(jī)制為下調(diào)NF-κB表達(dá)、抑制P38和JNK通路。

3.3抗菌 Sharifi-Rad等[24]研究大蒜素、Ag NPs及大蒜素和Ag NPs的組合對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)誘導(dǎo)小鼠皮膚感染影響。體外細(xì)胞試驗顯示，大蒜素組MIC和MBC分別為2.2 mg/mL和3.1 ppm，Ag NPs組MIC和MBC分別為5.6 mg/mL和7.5 ppm，大蒜素和Ag NPs組合組MIC和MBC分別為0.4 mg/mL和1.1 ppm。在體內(nèi)試驗中，大蒜素和Ag NPs組合組中小鼠感染皮膚細(xì)菌計數(shù)低至0 CFU/mL。該實驗表明大蒜素和Ag NPs可協(xié)同提高M(jìn)RSA導(dǎo)致皮膚感染治療效果；其可能抗菌作用機(jī)制為大蒜素和Ag NPs協(xié)同產(chǎn)生抗生物膜活性，以抵抗抗生素對MRSA菌株耐藥性[25-26]。

4 結(jié) 語

大蒜作為一種藥食同源植物，在我國已有幾千年應(yīng)用歷史。大蒜素作為大蒜主要活性成分之一，儼然成為現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究中一個炙手可熱的焦點(diǎn)。大量國內(nèi)外文獻(xiàn)證實，大蒜素具有較強(qiáng)抑制腫瘤作用，對鼻咽癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、結(jié)腸癌均有很好地預(yù)防及治療作用，且毒副作用小，是一種極具有前景的抗癌藥物。此外，大蒜素對心血管具有良好的保護(hù)作用，對高血脂、心律失常、自發(fā)性高血壓和糖尿病性心肌病皆具有治療作用。隨著研究的逐步深入，大蒜素在其他方面潛在的藥理學(xué)作用及價值將被逐一發(fā)掘。

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