閃式提取法在中藥制劑工藝中的應(yīng)用*

曾滟棱，陳笑南，譚佳威，陸 洋，杜守穎

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

中藥制藥過(guò)程集提取、分離、濃縮、干燥和制劑等多個(gè)環(huán)節(jié)于一體。其中，提取作為中藥由原料藥制成中成藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其方法、設(shè)備、參數(shù)的選擇及工藝的特點(diǎn)不僅關(guān)乎提取效率、藥材資源利用率及生產(chǎn)效益，還直接影響最終的藥品質(zhì)量。傳統(tǒng)的提取方法如煎煮法、回流法及浸漬法等，存在能耗高、周期長(zhǎng)、溶劑用量大、收率低以及高溫破壞熱敏性成分等不足。近年來(lái)，隨著工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，不斷涌現(xiàn)出了很多新的提取方法，如超聲波提取法、微波提取法、超臨界萃取法等，它們均各具優(yōu)勢(shì)及不足，而閃式提取法在一定程度上集多種新型提取技術(shù)的優(yōu)勢(shì)于一體，近年來(lái)發(fā)展迅速，并引起了廣泛關(guān)注。

閃式提取技術(shù)［1］是一種用于植物軟、硬組織破碎的新型提取技術(shù)。它利用閃式提取裝置進(jìn)行提取操作，室溫下即可操作，依靠高速機(jī)械剪切力和超動(dòng)分子滲濾技術(shù)，在溶劑存在的情況下，數(shù)秒鐘內(nèi)把植物的根、莖、葉、花、果實(shí)等物料破碎至細(xì)微顆粒，使有效成分迅速達(dá)到組織內(nèi)外平衡，最后通過(guò)過(guò)濾，達(dá)到高效提取的目的。該方法具有溶劑用量小，提取時(shí)間短，提取效率高，節(jié)能降耗及保護(hù)熱敏成分等優(yōu)點(diǎn)。

1 閃式提取法與閃式提取裝置的發(fā)展歷史

閃式提取法又叫組織破碎提取法，其相關(guān)原理的最早運(yùn)用出現(xiàn)于1989年，是由日本生藥學(xué)家采用生物組織搗碎機(jī)分離出中草藥中丹寧成分［2］。在1993年，劉延澤等［1］結(jié)合實(shí)際工作首次提出“植物組織破碎提取法”的概念，并基于此對(duì)含不同類型化學(xué)成分的中草藥進(jìn)行了相關(guān)提取研究，取得了較好的效果。1994年，韓建海等在植物組織破碎這種創(chuàng)新方法實(shí)踐的基礎(chǔ)上，自主研制出首臺(tái)能用于硬組織破碎提取的樣機(jī)并申請(qǐng)專利，由于該樣機(jī)完成一次提取僅需30秒左右，與其他傳統(tǒng)方法相比可謂相當(dāng)迅速，故又稱之為“閃式提取器”，與之相呼應(yīng)的植物組織破碎法也被稱“閃式提取法”。其后，該技術(shù)又經(jīng)歷了十余年的應(yīng)用與發(fā)展。2007年，劉延澤［3］對(duì)閃式提取法的基本原理、實(shí)現(xiàn)過(guò)程以及閃式提取器的構(gòu)造、優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用等方面進(jìn)行了系統(tǒng)論述。

閃式提取法屬于溶劑提取法的一種，其通過(guò)閃式提取器的高速攪拌、振動(dòng)、負(fù)壓滲濾3種外力的最佳組合［4］，使有效成分從植物組織中迅速滲透釋放、溶出并轉(zhuǎn)移至所用溶劑中，最后通過(guò)過(guò)濾，達(dá)到提取目的。相應(yīng)地，閃式提取器則集剪切、混合及攪拌功能于一身，主要由破碎刀具、動(dòng)力部分、升降系統(tǒng)、控制系統(tǒng)及物料容器等所組成，其中，破碎刀具與動(dòng)力系統(tǒng)是運(yùn)作的關(guān)鍵。閃式提取器的破碎刀頭鋒利耐磨，采用內(nèi)外雙刃的設(shè)計(jì)，外刃固定，內(nèi)刃高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生破碎作用。雙刃之間保持一定的間隙，并由間隙的大小決定破碎粒度。為提高提取效率，便于過(guò)濾，破碎粒度一般控制在40～60目。在此粒度范圍內(nèi)，植物組織顆粒與溶劑混合在一起，組織內(nèi)外的化學(xué)成分短時(shí)即可達(dá)到平衡，同時(shí)又不會(huì)因顆粒過(guò)細(xì)而影響到最后的過(guò)濾。此外，由于破碎刀頭仿照動(dòng)物組織勻漿化的均質(zhì)器設(shè)計(jì)，避免普通組織搗碎機(jī)的單刀切碎，使其適應(yīng)于破碎不同軟、硬質(zhì)地的藥材。提取器的動(dòng)力部分由高速電機(jī)帶動(dòng)，可根據(jù)具體破碎的需要實(shí)現(xiàn)無(wú)級(jí)連續(xù)變速或階梯檔位調(diào)速，使整個(gè)體系處在一個(gè)高速動(dòng)態(tài)體系之中；其物料容器由配套且具密封裝置的耐有機(jī)溶劑的材料制成，也可用適當(dāng)容器替代［5］。采用閃式提取器進(jìn)行一次提取一般需要1分鐘左右，可提取出藥材中70%的成分，過(guò)濾后重復(fù)提取2次，又可依次得到濾渣干重的20%和 10%［3］。

2 閃式提取法的特點(diǎn)

基于閃式提取裝置的特殊構(gòu)造，閃式提取法與傳統(tǒng)的提取方法相比有著顯著的優(yōu)勢(shì)，其特點(diǎn)可歸納為以下4點(diǎn)：

2.1 快速簡(jiǎn)便 閃式提取過(guò)程中植物顆粒粉碎度適當(dāng)，既有利于充分提取有效成分，又有利于過(guò)濾，同時(shí)節(jié)約了時(shí)間，整個(gè)操作過(guò)程可在1分鐘內(nèi)完成，非常適宜于中藥的快速提取。黃越燕等［6］以龍葵總多糖的提取量為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)法確定了龍葵總多糖提取的最佳工藝，結(jié)果顯示，閃式提取法工藝簡(jiǎn)單、時(shí)間短、提取效率顯著高于熱水回流法和超聲法。張宇等［7］分別采用熱水回流提取法、乙醇回流提取法、微波提取法、乙醇超聲提取法及閃式提取法5種方法提取二氫槲皮素，并通過(guò)Box Behnken設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化閃式提取法的提取條件。結(jié)果顯示，5種提取方法的提取率分別為 0.17%、0.20%、0.21%、0.22%及 0.47%，表明閃式提取法時(shí)間短、效率高，可顯著提高二氫槲皮素的提取率。

2.2 室溫提取 閃式提取在常溫下操作即可，避免了有效成分因受熱而遭到破壞，即最大限度地保留了中藥飲片的有效成分。馮素香等［8］以三七提取物的出膏率和三七總皂苷含量的綜合評(píng)分為考察指標(biāo)，比較了閃式提取法和回流提取法對(duì)三七總皂苷的提取率。結(jié)果表明，閃式提取法提取率高于回流提取法，且在室溫下進(jìn)行，可最大程度地避免對(duì)皂苷的破壞。翟永松等［9］分別以丹參酮ⅡA、丹酚酸B和總轉(zhuǎn)移率評(píng)分為指標(biāo)，對(duì)閃式提取法與雙提法兩種方法進(jìn)行提取，結(jié)果表明，閃式提取法是一種高效、快速提取丹參有效成分的方法，可保護(hù)了丹參中的熱敏成分。

2.3 藥材成分及溶劑適用范圍廣 閃式提取法可適用于不同質(zhì)地的動(dòng)植物中藥材提取，除少數(shù)易揮發(fā)溶劑外，可根據(jù)提取目標(biāo)的不同直接選用水、甲醇、乙醇、丙酮或微乳等作為溶劑進(jìn)行提?。?0］。孟慶舉等［11］分別對(duì)采用水、乙醇、正己烷、石油醚、丙酮、甲醇及微乳等作為溶劑進(jìn)行的閃式提取實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了詳細(xì)的研究，發(fā)現(xiàn)采用以上溶劑，閃式提取法可分別對(duì)中藥中的苷、多酚、酶、生物堿、皂苷、黃酮、萜、鞣質(zhì)、有機(jī)酸、糖及木質(zhì)素等類成分進(jìn)行較好的提取。

2.4 節(jié)能降耗 由于閃式提取法提取時(shí)間短、效率高、溶劑用量小，故其完成一次提取操作與同功率其他提取法相比，更加節(jié)能環(huán)保，并能減少粉塵的污染和溶劑殘留。王玥等［12］以黃芩提取液中黃芩苷的含量為指標(biāo)，對(duì)閃式提取中提取率、提取時(shí)間、耗電量等方面的結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的其他方法進(jìn)行比較，結(jié)果表明，采用閃式提取法提取黃芩中的黃芩苷，提取率高，且與煎煮法、回流法相比更加節(jié)能環(huán)保，操作更為簡(jiǎn)便。

3 閃式提取法在中藥制劑工藝中的應(yīng)用

由于閃式提取法具有上述優(yōu)點(diǎn)，其已被廣泛地應(yīng)用于中藥制劑的提取領(lǐng)域里，加速中藥制劑的現(xiàn)代化進(jìn)程。經(jīng)過(guò)20余年的發(fā)展與實(shí)踐，閃式提取法可適用于不同質(zhì)地、不同入藥部位的動(dòng)物或植物藥材的提取，可采用多種溶劑提取中藥中的多種化學(xué)成分。而且，閃式提取法在中成藥制劑的復(fù)方提取以及乳劑的制備上也具有應(yīng)用上的優(yōu)勢(shì)，值得發(fā)展與推廣。另外，該方法與微乳技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用提取某些中藥有效成分的效果也得到了報(bào)道論證，具有很好發(fā)展前景。

3.1 應(yīng)用于不同質(zhì)地或不同入藥部位中藥的提取 閃式提取法不僅適用于植物的根、莖、葉、花、果實(shí)等部位的提取，而且，由于閃式提取器特殊的破碎刀頭設(shè)計(jì)，個(gè)別韌性極強(qiáng)的動(dòng)物皮類、毛發(fā)類、骨骼類以及礦物類藥材，經(jīng)特殊處理后也可進(jìn)行閃式提取。柴胡的藥用部位為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，陳良勝等［13］以柴胡提取液中柴胡皂苷的含量為指標(biāo)，對(duì)比閃式提取法及文獻(xiàn)報(bào)道中的乙醇回流法。結(jié)果表明，閃式提取法操作簡(jiǎn)便、高效節(jié)能、經(jīng)濟(jì)方便省時(shí)、提取率高。鐵皮石斛為蘭科石斛屬植物鐵皮石斛的新鮮或干燥莖，石斛多糖是其主要成分之一。李嬌等［14］比較水提法、超聲法和閃式提取鐵皮石斛多糖的效果，結(jié)果表明，與傳統(tǒng)水提法和超聲法相比，閃式提取具有明顯的優(yōu)勢(shì)，采用該方法，石斛多糖提取率達(dá)到了較高水平。杜仲葉不僅與杜仲皮有相同的有效成分和藥理作用，而且來(lái)源更豐富，成本更低，具有較好的開發(fā)利用前景。陳海莉等［15］以綠原酸和京尼平苷酸的提取率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化杜仲葉中有效成分的閃式提取工藝，結(jié)果表明，當(dāng)以加25倍量70%乙醇提取3次，每次6分鐘的工藝參數(shù)提取杜仲葉時(shí)，綠原酸、京尼平苷酸提取率分別為1.82%和0.47%，優(yōu)化后的提取工藝穩(wěn)定可行，同時(shí)也為杜仲葉的資源開發(fā)提供了參考。金銀花為忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初開的花，其中綠原酸和木犀草苷是代表性有效成分。王玥等［16］以綠原酸、木犀草苷的含量為指標(biāo)，優(yōu)化閃式提取工藝，并與其他文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比較，結(jié)果表明，閃提優(yōu)選工藝良好，為金銀花藥材及其制劑中有效成分的快速提取及質(zhì)量控制創(chuàng)造了條件。五味子為木蘭科植物五味子或華中五味子的干燥成熟果實(shí)。劉顯鳳等［17］以其中有效成分五味子乙素的含量為考察指標(biāo)，優(yōu)化閃式提取五味子醇溶性有效成分的最佳工藝，結(jié)果表明，閃式提取法高效快速，適合五味子醇溶性有效成分的提取。

3.2 應(yīng)用于中藥復(fù)方的提取 閃式提取法還可應(yīng)用于中藥復(fù)方的提取。延燈滴丸為燈盞花、延胡索、黃芪提取物與適宜基質(zhì)制備而成的現(xiàn)代中藥滴丸制劑，經(jīng)過(guò)初步藥效學(xué)研究表明，燈盞花中燈盞花素為其主要藥效成分，對(duì)冠心病的預(yù)防和治療有顯著療效。崔佰吉等［18］運(yùn)用閃式提取法對(duì)延燈滴丸中的處方量藥材進(jìn)行提取，對(duì)乙醇回流法和超聲波提取法進(jìn)行了對(duì)比分析，并以燈盞乙素含量為考察指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)延燈滴丸的閃式提取工藝進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果表明，閃式提取法的最佳工藝條件為乙醇濃度55%，乙醇倍量9.5倍，提取時(shí)間80 s；與乙醇回流法和超聲波提取法比較，其具有高效、快速、簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，極其適合延燈滴丸有效成分的提取。伴抗寧口服液是由黃芪、甘草、白術(shù)等5味中藥組成的復(fù)方制劑，主要用于維持腸道微生態(tài)的平衡以及防治腸源性的感染。于敏等［19］采用閃式提取法對(duì)伴抗寧口服液中黃芪、甘草、白術(shù)藥材進(jìn)行了提取，并采用了正交試驗(yàn)法，以苯酚-硫酸比色法測(cè)定總多糖的含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)閃式提取法快速安全、省時(shí)節(jié)能、穩(wěn)定可控，為伴抗寧口服液的生產(chǎn)提供了生產(chǎn)依據(jù)。

3.3 應(yīng)用于乳劑制備 湯法銀［20］在研制復(fù)方牛至油口服乳劑的過(guò)程中，通過(guò)進(jìn)行藥物及制劑的處方篩選以及制備工藝的探討確定了制劑的最優(yōu)方法。采用閃式提取法，在4000轉(zhuǎn)/分鐘、6分鐘條件下，制備的口服乳劑粒徑均勻，平均粒徑達(dá)到亞微乳水平，最大為0.98微米，最小為0.09微米；性質(zhì)穩(wěn)定，多次考察均未出現(xiàn)分層、析水或沉淀等現(xiàn)象，工藝適合大生產(chǎn)；經(jīng)含量測(cè)定其有效成分鹽酸小檗堿含量符合預(yù)期，攻毒治療試驗(yàn)中療效顯著。

3.4 閃式提取法與微乳技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用 目前，還有將閃式提取法與微乳技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道。任彥飛等［21］及劉莉莉等［22］分別就閃式提取技術(shù)結(jié)合微乳技術(shù)提取中藥丹參中脂溶性成分進(jìn)行相關(guān)研究，均以丹參酮IIA作為脂溶性的指標(biāo)成分，比較不同的提取方式和溶劑對(duì)丹參酮ⅡA提取率的影響。結(jié)果顯示，以微乳為提取溶劑，采用閃式提取法可在數(shù)分鐘內(nèi)從丹參中提取出80%～90%的丹參酮ⅡA；工藝中的提取次數(shù)和微乳的稀釋倍數(shù)對(duì)丹參酮ⅡA的提取率影響最為顯著，這表明將閃式提取法可與微乳技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于中藥丹參有效成分的提取，具有高效、快速的特點(diǎn)，發(fā)展前景良好。此外，管慶霞等［23］在綜述中對(duì)比多種丹參的提取新工藝時(shí)也佐證了這個(gè)結(jié)論，說(shuō)明閃式提取技術(shù)與微乳技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用在中藥制劑領(lǐng)域里具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 討論

提取是中藥制藥工藝現(xiàn)代化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，極大地影響著中藥制劑最終的質(zhì)量、生產(chǎn)效益和制藥業(yè)的現(xiàn)代化水平。作為一種現(xiàn)代提取技術(shù)，閃式提取法自20世紀(jì)90年代被提出以來(lái)，在中藥制劑的提取環(huán)節(jié)里體現(xiàn)出不容忽視的優(yōu)勢(shì)。閃式提取器特殊的破碎刀頭及動(dòng)力系統(tǒng)等設(shè)計(jì)構(gòu)造，具有提取過(guò)程的高效、節(jié)能、環(huán)保、可控以及室溫操作保護(hù)熱敏成分等優(yōu)勢(shì)，可用于不同質(zhì)地、入藥部位的中藥材提取，且非常適于中藥材中多種化學(xué)成分尤其是熱敏性成分的提取。同時(shí)，該方法在中成藥制劑復(fù)方的提取、中藥制劑中乳劑的制備以及與微乳技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用等領(lǐng)域也有相關(guān)報(bào)道，從中可看出其具有巨大的潛力及延展應(yīng)用的趨勢(shì)，值得我們進(jìn)一步探索關(guān)注。

然而，閃式提取法仍存在一定的不足。譬如，從某些中藥提取出的有效成分本身黏度較大，或是當(dāng)水作為溶劑時(shí)會(huì)因水溶性成分太多而黏稠性增大，以及發(fā)生混懸、乳化等情況，均會(huì)造成一定的過(guò)濾困難，甚至堵塞，有時(shí)還必須依據(jù)所需成分特性進(jìn)行再處理。對(duì)于像靈芝、動(dòng)物的皮類、毛發(fā)類、骨骼類以及礦物類等難于粉碎的物料，在提取過(guò)程中其有效成分能否快速溶出，還需要進(jìn)一步進(jìn)行研究確認(rèn)，以確保閃式提取方法的適用性。另外，對(duì)于中藥制劑來(lái)說(shuō)，它本身作為一個(gè)與工業(yè)化生產(chǎn)密切相關(guān)的領(lǐng)域，其研究的價(jià)值更加注重工業(yè)化大規(guī)模的生產(chǎn)與實(shí)踐。而閃式提取法是通過(guò)閃式提取器來(lái)實(shí)現(xiàn)的，由于其提取容器的容量、額定功率的大小及破碎刀具刀臂長(zhǎng)短等因素在一定程度上仍受到限制，導(dǎo)致目前還不能大規(guī)模的去實(shí)施應(yīng)用，更多的還只適合于實(shí)驗(yàn)室中的研究摸索，對(duì)于能否應(yīng)用于現(xiàn)代化生產(chǎn)，可能還需要從閃式提取本身的裝置構(gòu)造上加以改進(jìn)，比如通過(guò)提升它的額定功率，加大它的提取容量，優(yōu)化刀具設(shè)計(jì)或增加多個(gè)刀具單元，增加振動(dòng)篩改進(jìn)濾過(guò)裝置，連接預(yù)處理裝置對(duì)質(zhì)地堅(jiān)硬、形態(tài)較大藥材進(jìn)行一步預(yù)破碎，加溫控設(shè)備增強(qiáng)其對(duì)低沸點(diǎn)、溫敏性或熱敏性成分的適應(yīng)性等。通過(guò)對(duì)上述問(wèn)題的關(guān)注、思考及研究，我們才能從根本上優(yōu)化制劑的提取過(guò)程，最大程度的發(fā)揮閃式提取器的優(yōu)勢(shì)，真正的通過(guò)技術(shù)設(shè)備的發(fā)展創(chuàng)新來(lái)提升中藥制劑大生產(chǎn)的效益、質(zhì)量及環(huán)保等級(jí)，從而促使中藥制劑工藝的現(xiàn)代化。

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