炎性反應相關(guān)指標判斷慢加急性肝衰竭患者預后的研究進展

賀 凡綜述，石統(tǒng)東審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在各種慢性肝臟疾病基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，主要表現(xiàn)為凝血障礙和黃疸，4周內(nèi)并發(fā)腹水和（或）肝性腦病[1?2]。該病具有起病急、進展快、預后差、內(nèi)科治療有限、外科肝移植供體缺乏等臨床特點，從而嚴重威脅我國人民健康[3?5]。故盡早識別病情變化，制訂合適的個體化方案顯得尤為重要。炎性反應與ACLF的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，在疾病進展中扮演著重要角色[6?8]。隨著對ACLF發(fā)病機制和基礎(chǔ)理論的進一步探究，關(guān)于判斷ACLF預后指標的研究也逐漸受到國內(nèi)外肝病學領(lǐng)域?qū)＜业闹匾?，涌現(xiàn)出一批有望在臨床中得到實際應用的炎癥相關(guān)指標，這些標志物對ACLF的預后判斷提供了幫助?，F(xiàn)將炎性反應相關(guān)指標判斷ACLF患者預后的研究進展綜述如下。

1 炎性反應相關(guān)指標在ACLF進展中扮演著重要角色

1.1 炎性反應明顯影響ACLF患者的病情進展 目前，國內(nèi)大多數(shù)學者普遍認同“三重打擊”學說是ACLF的發(fā)病機制[9?10]。肝臟在人體中參與的生物合成、轉(zhuǎn)運代謝、免疫調(diào)節(jié)等作用的地位相當重要。在ACLF患者肝細胞大量壞死時將伴隨炎癥介質(zhì)的過度釋放，而炎癥介質(zhì)的過度釋放打破了原有的促炎和抗炎性細胞因子的動態(tài)平衡，反作用于肝細胞自我功能調(diào)節(jié)，導致壞死后修復延遲和耐受性下降，加重肝功能失代償，表現(xiàn)為內(nèi)毒素血癥、免疫癱瘓，甚至進展為多器官功能衰竭，因此，炎性反應在ACLF疾病進程中具有關(guān)鍵作用[7?8，10]。在多器官功能衰竭中肝衰竭是膿毒癥患者死亡的獨立危險因子，而腸淋巴相關(guān)組織和腸道內(nèi)皮細胞共同形成固有免疫的第一道防線，炎癥瀑布效應直接影響腸肝循環(huán)，使肝細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)功能受損、緊密連接結(jié)構(gòu)破壞和生物轉(zhuǎn)運能力下降[11]，加速了肝臟缺血、缺氧，從而導致大量肝細胞壞死，表明在ACLF發(fā)病進程中免疫損傷、缺血、缺氧及內(nèi)毒素血癥并不完全表現(xiàn)為序貫過程，也可存在相互交叉影響，而炎性反應是三者內(nèi)在聯(lián)系的橋梁，那么，利用炎癥相關(guān)指標預測ACLF患者的預后將是可行的。

1.2 我國現(xiàn)有評價ACLF預后體系尚需要完善 目前，東西方學者在ACLF的定義、誘因、分類、診斷、治療和預后判斷等方面仍難形成統(tǒng)一的認識[12?13]，如診斷標準中西方側(cè)重于ACLF的晚期，我國更側(cè)重于疾病的早期。在發(fā)病誘因中西方主要是酒精因素，而未治療的乙型肝炎病毒（HBV）感染在東方是普遍的。但現(xiàn)在臨床普遍應用的ACLF評價系統(tǒng)大多是基于西方患者得出的結(jié)論，如完全照搬西方國家的預后判斷標準是不完全適宜我國ACLF患者實際情況的，不利于我國對ACLF的診療水平的提升。上述差異表明，我國ACLF發(fā)病特點與西方國家存在區(qū)別，因此，對原有評分模型的改良或革新是必要的。鑒于此，眾多國內(nèi)學者試圖改變這一現(xiàn)狀，出現(xiàn)了關(guān)于ACLF的數(shù)十種不同預測模型，如張輝艷等[14]對ACLF前期診斷標準的探討顯示，ACLF前期的診斷標準與預測模型能有效評估HBV?ACLF的發(fā)生風險，但該檢驗效度水平尚需進一步證實和推廣應用。

1.3 肝源短缺需要嚴格篩選受體 現(xiàn)階段，ACLF治療主要包括祛除病因、控制并發(fā)癥、人工肝替代治療、肝移植等，而嚴重ACLF患者內(nèi)科治療效果有限。薈萃分析表明，行人工肝治療早期可能獲益，但中遠期獲益不確切[15]，最好的治療手段是肝移植。但在全世界范圍內(nèi)，肝源短缺是一個不爭的事實，肝臟復雜、獨特的功能使其暫時無法實現(xiàn)生物肝的突破，所以，合適有限的供體和眾多等待移植受體間的供需矛盾短期內(nèi)無法被有效解決。那么，最現(xiàn)實可行的方法就是嚴格篩選受體，以節(jié)約有限的肝源。炎癥在ACLF中的發(fā)生、發(fā)展機制的進一步研究出現(xiàn)了有望用于臨床的預后判斷指標，如能在原有多因素預測模型中加用這些指標進行受體篩選，那么，對ACLF患者預后判斷將提升準確度，既有利于篩選出最需要移植且移植后可獲益的患者，也保護了稀缺的供體肝臟。

2 炎性反應相關(guān)指標在判斷ACLF患者預后中的應用

對全身炎癥反應在ACLF患者中的生化檢測指標常規(guī)有白細胞數(shù)、降鈣素原（PCT）等，這些指標已在臨床實際工作中得到廣泛應用和證實，另外，也有一些臨床或基礎(chǔ)試驗證實可用于判斷ACLF患者預后的指標。本文著重介紹近年來炎性反應與判斷ACLF患者預后的相關(guān)指標。

2.1 白細胞數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR） 歐洲肝病年會進行的針對肝硬化相關(guān)的ACLF研究表明，ACLF患者白細胞數(shù)明顯高于其他組，ACLF患者病死率與白細胞數(shù)升高有關(guān)，暗示了過度的炎性反應在ACLF進程中具有重要作用[16]。但該指標針對的人群主要是酒精性和藥物性ACLF患者，而沒有在HBV?ACLF患者中進一步驗證。另外，肝硬化患者合并脾功能亢進時在感染早期白細胞聚集不一定達到正常標準上線。NLR是臨床上廉價、可重復、易獲取的常規(guī)指標，ZOU等[17]研究表明，HBV?ACLF患者淋巴細胞較正常對照組顯著下降，最近WANG等[5]研究表明，NLR是ACLF患者獨立的預后影響因素，其研究也表明，在HBV?ACLF患者中固有免疫細胞更可能促進全身炎癥反應。這些研究均表明，NLR在預測ACLF患者預后中可能具有重要作用，但仍需臨床樣本量的積累證實。

2.2 血清PCT PCT是經(jīng)典的反應機體早期感染指標之一，其是由甲狀腺濾泡旁細胞合成的降鈣素的前肽物質(zhì)，預測感染和膿毒癥的相關(guān)性好[18]。國內(nèi)有研究表明，ACLF患者血清PCT水平對診斷ACLF合并細菌感染的靈敏度、特異性均較高[19]；另外有研究表明，應用PCT聯(lián)合終末期肝病模型較單純應用PCT或終末期肝病模型的預測價值高[20]。但上述2項研究均為單中心回顧性分析，尚需進一步的前瞻性研究驗證。

2.3 白細胞介素（IL）相關(guān)指標

2.3.1 IL?10 有研究顯示，IL?10作為一種抗炎性細胞因子，可下調(diào)細胞免疫效應，ACLF患者IL?10水平明顯升高，IL?10水平隨肝衰竭嚴重程度而升高[21]。另外，該研究進一步探討了IL?10啟動子區(qū)甲基化可能是基因失活的重要機制[21]。此后WANG等[22]研究表明，評估慢性乙型病毒性肝炎急性加重患者IL?10水平可作為HBV?ACLF患者的早期預測標志物。然而在近期一篇文獻報道中，IL?10上游產(chǎn)物之一的輔助T細胞亞群9可能與HBV?ACLF患者的預后無關(guān)，猜想可能是由于輔助T細胞亞群9并非IL?10唯一的上游表達產(chǎn)物所致。

2.3.2 IL?21 PAN 等[23]研究表明，ACLF 患者 IL?21 表達水平高于健康對照組，且與炎癥程度相關(guān)，可能與ACLF發(fā)病有關(guān)，認為IL?21可作為判斷肝臟炎癥程度的指標，但對該指標在ACLF的相關(guān)研究較少，尚有待于進一步考證。

2.4 高遷移性家族蛋白1（HMGB?1） HMGB?1是損傷模式相關(guān)分子模式在細胞壞死或凋亡時釋放的活性物質(zhì)之一，其是一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白并參與了基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，由單核巨噬細胞樹突狀細胞產(chǎn)生入血后參與炎性反應的一部分。LAURSEN等[24]的臨床試驗表明，酒精性肝炎患者血液中HMGB?1水平是增加的，同時伴Toll樣受體4表達增強，但在該研究中炎性細胞因子不受HMGB?1的影響，從而認為，在酒精性肝炎患者中HMGB?1不是炎癥的主要驅(qū)動因子。然而另一項動物實驗研究結(jié)果表明，阻斷HMGB?1能降低內(nèi)毒素水平，減少炎性細胞因子的分泌，減輕肝細胞損傷，提高ACLF患者生存率[25]。此后，DUAN等[26]研究證實，在HBV?ACLF患者中伴隨肝細胞的大量壞死，HBV?ACLF患者血清HMGB?1水平隨著病情進展呈進行性升高，并可部分預測HBV?ACLF患者的預后，為HMGB?1判斷ACLF患者預后判斷提供了新的切入點，但該指標能否用于臨床，尚需更多的研究深入探討。

2.5 白細胞分化抗原163（CD163）和可溶性CD163（sCD163） CD163是糖蛋白分子，屬于清道夫超家族，sCD163是膜CD163與其配體結(jié)合形成的產(chǎn)物。CD163和sCD163在ACLF患者促炎、抗炎轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要作用。吳會玲[27]研究表明，HBV?ACLF患者血清sCD163水平明顯高于肝硬化組、慢性乙型肝炎組、急性肝炎組、健康對照組。同時進一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，ACLF死亡組患者sCD163水平高于存活組，存活組患者經(jīng)治療后sCD163水平較入院時的基線水平降低，從而證實血清sCD163在HBV?ACLF患者不同階段的水平，能反映HBV?ACLF患者的治療應答效果和預后轉(zhuǎn)歸。李珊珊[28]研究表明，病情重、預后差的HBV?ACLF患者體內(nèi)單核?巨噬細胞活化更加明顯，且該研究表明，HBV?ACLF患者CD163、sCD163水平分別與白細胞分化抗原63、鐵蛋白水平具有相關(guān)性，說明CD163和sCD163可能作為潛在特異性指標反映HBV?ACLF患者單核細胞活化狀態(tài)。GR?NB?K等[29]研究也表明，sCD163補充入現(xiàn)有評分系統(tǒng)優(yōu)于原來的預測模型，能改善預測性能。但囿于目前有限的研究數(shù)據(jù)，CD163和sCD163尚需進一步驗證其在原有預測模型中的作用。

3 小結(jié)與展望

ACLF是一種嚴重威脅我國人民健康的肝臟疾病[5]，我國與西方國家對該病的認識存在差異，我國主要以HBV?ACLF為主，炎性反應在該病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了極為重要的作用。鑒于HBV?ACLF患者現(xiàn)有的預后判斷模型與我國實際情況不能完全吻合，故尚需更加完備的評分要素的加入或改良，炎性反應相關(guān)指標在ACLF預后評價體系中或?qū)浹a原有的不足，隨著對ACLF發(fā)病機制的深入探究，有若干炎性反應相關(guān)指標在不久的將來有望成為預測ACLF患者預后的有效指標而用于臨床。從而最大限度地反映疾病的療效和預后轉(zhuǎn)歸的早期評估。這樣可節(jié)約有限的醫(yī)療資源，盡早篩選出需行肝移植獲益的患者，同時達到精準化治療的目的。

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