血清胱抑素C和C反應(yīng)蛋白早期診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變研究進(jìn)展*

周 玉綜述，肖麗紅審校（廣西科技大學(xué)附屬醫(yī)院柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西柳州545000）

糖尿病是由于胰島素分泌不足和（或）胰島素抵抗（IR）導(dǎo)致的以高血糖為特征的代謝性疾病。目前，我國18歲以上人群中糖尿病患病率高達(dá)11.6%，糖尿病前期患病率高達(dá)50.0%[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是指排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀或體征，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。新診斷的2型糖尿病患者中DPN患病率為7.5%[2]。而糖尿病患者診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床DPN發(fā)生，其患病率與病程有關(guān)，神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)，60.0%～90.0%的患者有不同程度的DPN，且有近50.0%的患者無自覺癥狀[3]。DPN因其易導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生，是足部潰瘍和截肢的常見原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，早期診治DPN，可延緩其發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量。

目前，診斷DPN常用的評估方法為神經(jīng)電生理檢查中的神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，需要專業(yè)醫(yī)生操作，費(fèi)時，費(fèi)力，成本高，臨床推廣度較低。其他的DPN篩查方法，如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分、密西根神經(jīng)病變篩選表、多倫多臨床評分系統(tǒng)、神經(jīng)活檢等各有其局限性[4?6]。由于篩查方法不同，DPN患病率為2.4%～74.8%[7]。目前，對DPN早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物研究不多，2型糖尿病患者DPN與糖脂代謝異常、炎性反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等有關(guān)。血清學(xué)標(biāo)志物——胱抑素C（CysC）、C反應(yīng)蛋白與DPN可能存在一定聯(lián)系，可作為臨床預(yù)測DPN的指標(biāo)，也可為DPN的發(fā)生機(jī)制研究提供線索?，F(xiàn)將血清CysC、C反應(yīng)蛋白早期診斷DPN的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 CysC與DPN

CysC即半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，是一種低相對分子質(zhì)量、堿性非糖化蛋白質(zhì)。CysC廣泛存在于各組織有核細(xì)胞和體液中。近年來，有研究表明，CysC可受性別、年齡、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺功能等多種因素的影響[8?9]。其中年齡對CysC的影響最大，80歲以上人群CysC升高者超過50.0%[9]。

CysC是目前公認(rèn)的早期判斷腎小球?yàn)V過功能損害的敏感指標(biāo)，腎臟是其唯一的濾過和代謝器官。近年許多研究表明，CysC 能預(yù)測糖尿病的發(fā)生[10?11]。SAHAKYAN等[10]對3 472例血糖正常的患者隨訪15年，發(fā)現(xiàn)糖耐量正常者中代謝綜合征（MS）危險因素越多，血清CysC水平越高，而隨著MS危險因素減少，血清CysC水平可直線下降。MS是糖尿病發(fā)病的重要因素，通過MS與CysC的關(guān)系，提示CysC可能參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程。SAHAKYAN等[10]通過對研究人群中進(jìn)行年齡、性別、體重指數(shù)等因素校正后，CysC與糖尿病的發(fā)生有顯著關(guān)系，提示其與2型糖尿病患病率獨(dú)立相關(guān)。REUTENS等[11]研究表明，CysC與2型糖尿病患病率的相關(guān)性受體重指數(shù)、腰圍或IR的影響，獨(dú)立于血肌酐、血糖等，故推斷CysC與糖尿病的發(fā)生與MS有關(guān)。

CysC與糖尿病大血管病變有關(guān)。有研究表明，其與心血管疾病，如動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。劉智峰等[12]研究了阿托伐他汀鈣聯(lián)合氯吡格雷治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化的療效，結(jié)果提示，改善患者血脂水平，降低了發(fā)生動脈粥樣硬化的風(fēng)險，考慮是通過降低CysC水平而起的作用。故提示血清CysC水平除與腎小球?yàn)V過功能損害有關(guān)外，還與動脈粥樣硬化疾病密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CysC水平升高與接受心臟再同步化治療的心力衰竭患者全因死亡率和心血管事件發(fā)生率顯著相關(guān)，且CysC是心力衰竭患者全因死亡率唯一的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。另有多項(xiàng)研究顯示，糖尿病患者血清CysC水平與糖尿病微血管病變密切相關(guān)，合并糖尿病微血管病變患者血清CysC水平高于無微血管病變患者[14?16]。呂良冬等[17]研究了血清CysC水平對無慢性腎臟病的冠心?。–AD）患者的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CysC與炎癥指標(biāo)——C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原相關(guān)，且提示炎癥是聯(lián)系CysC與CAD的重要因素。因此，考慮高水平CysC可引起炎性反應(yīng)，升高C反應(yīng)蛋白，高水平C反應(yīng)蛋白可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管病變的形成。

DPN與糖尿病腎病同屬糖尿病微血管病變，二者相互作用，相互影響。DPN的病因錯綜復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前考慮其主要與代謝途徑異常學(xué)說、微血管病變學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、生長因子缺乏等有關(guān)，代謝途徑包括多元醇通路、己糖胺途徑、蛋白激酶C途徑的激活，其中氧化應(yīng)激可通過上述幾種代謝途徑間接或直接損壞神經(jīng)元和軸突、神經(jīng)細(xì)胞，以及糖基化終末產(chǎn)物形成等導(dǎo)致微血管、神經(jīng)組織損害[18]。DNP的病理改變主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)脫髓鞘和（或）軸索變性。其在早期代謝改變的基礎(chǔ)上，其他致病因素逐漸累積，如氧化應(yīng)激加劇、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等，神經(jīng)開始出現(xiàn)長度依賴性軸突萎縮、脫髓鞘改變，逐漸出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，可逆性逐漸下降，直至成為不可逆持續(xù)性神經(jīng)病變。

結(jié)合前述多項(xiàng)CysC與糖尿病微血管的關(guān)系，近年有多項(xiàng)研究探討了CysC與DPN的關(guān)系。HU等[19]對937例糖尿病和DPN患者進(jìn)行的研究顯示，DPN患者CysC水平明顯高于無DPN患者，血清CysC水平與DPN密切相關(guān)，可能是2型糖尿病患者發(fā)生DPN獨(dú)立危險因素。陳蘭英等[20]對219例糖尿病和DPN患者進(jìn)行的研究顯示，DPN組患者血清CysC水平高于正常對照組及2型糖尿病組。在腎小球?yàn)V過率相似的情況下，隨著血清CysC水平升高，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈逐漸下降趨勢。logistic多元逐步回歸模型分析顯示，血清CysC水平升高，均可能增加糖尿病患者發(fā)生DPN的風(fēng)險。陳德鵬[21]檢測了248例糖尿病和DPN患者同型半胱氨酸（Hcy）和CysC，結(jié)果顯示，DPN組和亞臨床DPN組患者Hcy和CysC水平均高于2型糖尿病組。高Hcy血癥通過以下途徑損傷血管、神經(jīng)：（1）高Hcy血癥的氧化產(chǎn)物、Hcy硫內(nèi)醋、二硫化物堆積導(dǎo)致結(jié)締組織過硫酸化，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞；（2）通過一氧化氮途徑、氧化應(yīng)激途徑損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，打破凝血、纖溶平衡。因此，高Hcy血癥可通過損傷血管引起神經(jīng)低灌注，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，同時，高Hcy血癥也可引起氧化應(yīng)激而直接損傷神經(jīng)。血清Hcy水平與CysC呈正相關(guān)，提示二者在神經(jīng)的微血管損害中可能存在協(xié)同作用。CysC有可能通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等造成對微血管特異性損害，以及直接或間接通過Hcy對微血管內(nèi)皮產(chǎn)生影響，促進(jìn)DPN的發(fā)生與發(fā)展。

2 C反應(yīng)蛋白與DPN

C反應(yīng)蛋白是肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，是炎性反應(yīng)或組織損傷時的非特異性標(biāo)志物，其不僅是炎癥標(biāo)志物，本身也直接參與了炎癥過程。在動脈粥樣硬變處、腎臟、神經(jīng)元及空泡巨噬細(xì)胞中均有合成。影響血清C反應(yīng)蛋白水平的因素包括炎癥、惡性腫瘤、劇烈運(yùn)動、激素、妊娠、肥胖及藥物等。

糖尿病最常應(yīng)用藥物——二甲雙胍具有直接抗炎作用，他汀類藥物除降脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮功能、減少氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等作用?？寡“逅幬铩⑺酒チ质欠晴摅w類抗炎藥物，通過抑制環(huán)氧化酶?2，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少炎性細(xì)胞因子釋放等途徑起到抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能降低缺血性腦卒中、頸動脈粥樣硬化患者血清C反應(yīng)蛋白水平[22]。而類似抗血小板藥物——氯吡格雷除抗血小板外，也具有抗炎作用。血管緊張素Ⅱ抑制藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張Ⅱ受體阻滯劑類藥物除能阻斷血管緊張素Ⅱ，達(dá)到降壓效果外，也能降低血清C反應(yīng)蛋白水平。

目前，炎性反應(yīng)在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到廣泛關(guān)注。2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與肥胖及IR等密切相關(guān)，且血清C反應(yīng)蛋白水平也與肥胖及IR相關(guān)，且隨體重的減輕、MS的改善而下降。

C反應(yīng)蛋白水平升高與IR相關(guān)的機(jī)制目前尚未完全闡明，考慮可能與C反應(yīng)蛋白可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性而降低胰島素的作用，另一方面IR使糖代謝及血脂代謝紊亂，導(dǎo)致膽固醇、低密度脂蛋白水平升高，血管內(nèi)皮功能紊亂，易導(dǎo)致大血管病變。胰島素可抑制肝臟合成C反應(yīng)蛋白，因此，在IR狀態(tài)下，胰島素敏感性降低，對肝臟合成C反應(yīng)蛋白的抑制作用減弱，引起C反應(yīng)蛋白水平升高。炎癥本身可引起胰島素信號傳導(dǎo)異常，從而引起IR。

C反應(yīng)蛋白是冠心病、糖尿病患者發(fā)生心、腦血管病變的獨(dú)立危險因素。對糖尿病的慢性并發(fā)癥與慢性炎癥的關(guān)系已有較多的研究，2型糖尿病患者C反應(yīng)蛋白水平升高與糖尿病大血管病變及微血管有關(guān)，C反應(yīng)蛋白水平可預(yù)測微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[23?24]。

炎性反應(yīng)被認(rèn)為是2型糖尿病的主要進(jìn)展因素，也是發(fā)生DPN的主要因素。有研究表明，DPN患者可表現(xiàn)出與腰骶神經(jīng)病變患者相似的神經(jīng)周圍血管炎[25]。C反應(yīng)蛋白導(dǎo)致DPN的機(jī)制考慮與以下3個方面有關(guān)：（1）C反應(yīng)蛋白主要受腫瘤壞死因子?α等炎性細(xì)胞因子調(diào)控，可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，從而導(dǎo)致神經(jīng)組織的血液供應(yīng)減少，逐步缺血，甚至壞死。而由于微循環(huán)障礙導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及神經(jīng)元和髓鞘的損害，引起神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，從而出現(xiàn)一系列各種神經(jīng)損害的癥狀。國外有研究表明，校正年齡、性別、體重指數(shù)后IR與C反應(yīng)蛋白水平及血管內(nèi)皮功能紊亂程度呈正比。C反應(yīng)蛋白水平與糖化血紅蛋白水平呈正比，糖化血紅蛋白是lR的獨(dú)立危險因素。（2）C反應(yīng)蛋白與DNP發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，考慮與DPN發(fā)病機(jī)制之一的多元醇通路與糖基化終末的形成有關(guān)，糖基化終末產(chǎn)物的特征性受體——糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）廣泛存在于炎癥細(xì)胞，腎小球上皮細(xì)胞，中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞等各類細(xì)胞中。在正常組織中RAGE為低水平表達(dá)，在糖尿病、心血管疾病、炎癥、神經(jīng)退行性病變時可表現(xiàn)為高水平表達(dá)。糖基化終末產(chǎn)物與RAGE結(jié)合后可激活下游細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，最終引起氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[26]。（3）C反應(yīng)蛋白具有免疫調(diào)節(jié)功能，可刺激白細(xì)胞反應(yīng)性增生，激活補(bǔ)體，并參與細(xì)胞凋亡。有研究對DPN患者的腓腸神經(jīng)進(jìn)行了活檢，結(jié)果顯示，血管周圍單核細(xì)胞炎性浸潤，對標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素（IL）?6、IL?1β、IL?1a 等，從而提出了免疫介導(dǎo)炎癥假說[27]。張春風(fēng)等[28]對369例糖尿病患者進(jìn)行的研究表明，與患者年齡、糖尿病病程、生活習(xí)慣比較，高敏C反應(yīng)蛋白對DPN發(fā)病的影響更大，高敏C反應(yīng)蛋白大于或等于3.1 mg/L組患者發(fā)生DPN風(fēng)險明顯高于高敏C反應(yīng)蛋白小于或等于0.6 mg/L組，且與患者性別、年齡、體重指數(shù)、糖尿病病程、吸煙史、血脂情況、冠心病史及腎病史無關(guān)。徐昌林等[29]對134例2型糖尿病患者血脂、超敏C反應(yīng)蛋白與2型糖尿病患者DPN神經(jīng)電生理相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行的研究表明，血脂與C反應(yīng)蛋白水平與DPN神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常顯著相關(guān)。因此，提示C反應(yīng)蛋白與DPN存在相關(guān)性，有可能是促進(jìn)周圍神經(jīng)病變發(fā)展、預(yù)測DPN的一個重要因素。

3 小 結(jié)

DPN是糖尿病患者重要的慢性微血管并發(fā)癥，盡管臨床醫(yī)生對其認(rèn)識很久，但至今關(guān)于病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，DPN患者起病隱匿，呈緩慢進(jìn)行性加重，不易被早期發(fā)現(xiàn)，DPN患者出現(xiàn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變才會出現(xiàn)癥狀，所以，有些癥狀嚴(yán)重患者即使給予藥物干預(yù)，但因?yàn)橐褤p傷的神經(jīng)細(xì)胞的不可逆改變，療效較差。因此，檢測糖尿病患者血清CysC、C反應(yīng)蛋白水平有可能作為臨床預(yù)測診斷DPN的指標(biāo)，也可為研究DPN的發(fā)生機(jī)制提供線索，可盡早給予干預(yù)治療，防止DPN因創(chuàng)傷、感染等原因?qū)е绿悄虿∽愣職埢蛑滤馈?/p>

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