原發(fā)性卵巢功能不全的預(yù)測指標(biāo)解析*

劉 堯，饒坤穎綜述，牟曉玲審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶40006）

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的能力，可用來評估女性的生殖能力，當(dāng)卵巢內(nèi)剩余卵泡數(shù)量和質(zhì)量下降到一定程度時(shí)便會(huì)影響女性的生殖潛能，即卵巢儲(chǔ)備功能降低（DOR）。年齡是影響卵巢儲(chǔ)備功能的獨(dú)立因素，進(jìn)入更年期則表示女性將完全喪失生殖能力，即卵巢功能衰竭。女性在40歲前因卵巢功能受損引起的閉經(jīng)是非生理性改變，臨床稱之為卵巢早衰（POF），1967年由de Moraes首次定義。據(jù)統(tǒng)計(jì)，POF的發(fā)病率為1.0%[1]。

近年來，POF在育齡期女性中的發(fā)病率呈逐年增長且有明顯低齡化趨勢，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國育齡期女性平均發(fā)病年齡為29.8歲[2]，其中大部分患者在初診時(shí)未生育[3]，嚴(yán)重影響了育齡期女性的生育能力，給其造成了巨大的心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響家庭穩(wěn)定。有研究表明，POF患者卵巢排卵活動(dòng)可能會(huì)間歇性恢復(fù)，月經(jīng)再次來潮，甚至有5.0%～10.0%女性在診斷為POF后多年發(fā)生妊娠[4]，意味著該部分患者的卵巢功能并非完全不可逆轉(zhuǎn)的喪失。顯然，用POF來描述上述狀態(tài)并不十分恰當(dāng)，有學(xué)者建議使用原發(fā)性卵巢功能不全（POI）一詞替代POF，因?yàn)镻OF已是卵巢儲(chǔ)備功能損傷的終末階段，對女性的影響大多不可逆轉(zhuǎn)，而POI是指從不規(guī)則排卵到過早絕經(jīng)期間卵巢功能性衰退的一個(gè)連續(xù)過程，其涵蓋了所有非生理性卵巢儲(chǔ)備功能下降的狀態(tài)，即隱匿階段、亞臨床階段、臨床階段[5]。

目前，POI的診治仍是臨床工作者面臨的難題之一，絕大多數(shù)POI患者在出現(xiàn)閉經(jīng)及圍絕經(jīng)期癥狀的晚期階段即POF才能被識別，一項(xiàng)對48例POF患者的就診滿意度調(diào)查顯示，超過50.0%的女性在診斷為POF前曾因月經(jīng)異常多次求診超過3名以上的專業(yè)臨床醫(yī)生，25.0%患者至少5年后才被診斷為POF[6]。雖然絕大多數(shù)POF可被識別，但促卵泡刺激素（FSH）＞40 IU/L表明卵泡已耗竭，此時(shí)卵巢功能恢復(fù)的希望渺茫，所以，識別POF的意義十分有限。與正常絕經(jīng)女性比較，POF患者絕經(jīng)相關(guān)并發(fā)癥可能發(fā)生得更早、更嚴(yán)重，尤其是骨折的風(fēng)險(xiǎn)，延遲診斷是骨量下降的促進(jìn)因素[7]，如能在卵巢功能衰竭前發(fā)現(xiàn)卵巢損傷并給予合理的管理可延緩甚至逆轉(zhuǎn)卵巢損傷，減輕POF患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，因此，早期識別并及時(shí)診斷POI在臨床工作中顯得尤為重要。但目前國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的能早期識別和診斷POI的確切指標(biāo)，本文旨在解析可幫助臨床工作者早期識別POI的相關(guān)指標(biāo)。

1 臨床診斷

1.1 臨床表現(xiàn) （1）年齡是影響卵巢儲(chǔ)備功能的獨(dú)立因素，JIAO等[2]認(rèn)為，女性在37歲左右卵巢儲(chǔ)備功能下降速度是最快的。（2）月經(jīng)改變。一旦卵巢功能減退則不能維持正常月經(jīng)周期。卵巢功能衰竭前月經(jīng)改變的形式不一，當(dāng)月經(jīng)異常大于半年時(shí)應(yīng)引起重視。（3）雌激素低下所致的圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀，如潮熱、多汗等血管舒縮癥狀，抑郁、煩躁、焦慮、失眠、記憶力減退、感覺異常等神經(jīng)精神癥狀，陰道干澀、性欲下降、性交痛、外陰瘙癢、陰道灼燒、尿頻、排尿困難等泌尿生殖道癥狀。（4）大部分POI患者并無特殊表現(xiàn)，若存在由于染色體異常引起的原發(fā)性閉經(jīng)可出現(xiàn)第二性征發(fā)育不全，如乳房發(fā)育不全，內(nèi)生殖器未發(fā)育，陰毛、腋毛稀少甚至缺如等。合并自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)相應(yīng)特征性病變的體征。（5）其他相關(guān)病史，如盆腔手術(shù)史，放、化療史，吸煙，飲酒，染發(fā)，離異或喪偶，多次人工流產(chǎn)等均是POF的危險(xiǎn)因素[8]。陳新娜等[9]對98例POF患者進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，10.0%患者有家族史，此外，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺疾病史及相關(guān)家族史、特發(fā)性血小板減少性紫斑、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力、惡性貧血等自身免疫性疾病，以及糖尿病、細(xì)菌感染也與該病存在一定相關(guān)性。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1 FSH 血清基礎(chǔ)FSH（bFSH，在月經(jīng)周期的2～5 d檢測）可作為評估卵巢功能衰退的指標(biāo)，有學(xué)者提出，bFSH＜10 U/L，提示卵巢功能正常，當(dāng) bFSH＞10 U/L，預(yù)示卵巢低反應(yīng)，可能是卵巢功能減退的隱匿期[10]。但徐琳等[11]在POF的化療小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)卵巢功能損害達(dá)到一定程度時(shí)才會(huì)出現(xiàn)bFSH水平的明顯改變，所以，檢測bFSH并不能篩查出極早期的卵巢功能減退。

1.2.2 雌二醇（E2）單一血清基礎(chǔ)E2（bE2）與生育力的關(guān)系尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般要與bFSH水平結(jié)合起來分析，當(dāng)bE2升高而bFSH正常時(shí)卵巢儲(chǔ)備功能處于正常與DOR之間，當(dāng)bE2下降而bFSH升高時(shí)提示出現(xiàn)DOR[11]。因此，bE2升高而bFSH正常可作為卵巢功能不全的早期預(yù)測指標(biāo)。

1.2.3 黃體生成激素（LH） 當(dāng)卵巢功能受損時(shí)血清bFSH的變化較血清基礎(chǔ)LH（bLH）敏感，bLH升高往往要晚幾年才表現(xiàn)出來，所以，單一檢查bLH在反映早期卵巢功能受損方面并不是一個(gè)敏感的指標(biāo)，但bFSH/bLH在診斷POI方面可能具有一定價(jià)值。若bE2＞200 pmol/L，bFSH/bLH≤1時(shí)提示卵巢仍有較多發(fā)育中的卵泡存在，bFSH/bLH＞3時(shí)可認(rèn)為DOR。

1.2.4 血清抗苗勒管激素（AMH） AMH是近年來新興的一項(xiàng)檢測指標(biāo)，是目前外周血中可檢測到的最早的卵泡產(chǎn)生的物質(zhì)，其水平隨年齡增加而顯著降低，且與竇狀卵泡數(shù)（AFC）具有強(qiáng)烈相關(guān)性，可更直接、真實(shí)地反映原始卵泡儲(chǔ)備情況。NICE（英國）指南建議，將AMH＜（0.1～0.35）ng/mL 作為預(yù)測生殖能力受損的界值，而AMH＞8 pmol/L可排除POI，但特異性較低[12]。

1.2.5 血清抑制素（INH） INHA是由排卵前卵泡及黃體產(chǎn)生的，INHB主要由中、小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞合成。在竇前卵泡期即開始分泌，理論上講，INH似乎能可靠地反映卵巢儲(chǔ)備功能，但SCHEFFER等[13]認(rèn)為，INHB與年齡無顯著相關(guān)性，因此，INH能否作為評估卵巢儲(chǔ)備功能的敏感標(biāo)志尚需進(jìn)一步探究。

1.2.6 卵巢動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 包括促性腺激素刺激試驗(yàn)、克羅米芬刺激試驗(yàn)、促性腺激素釋放激素刺激試驗(yàn)、黃體生成素釋放激素興奮試驗(yàn)等。

1.3 超聲檢查

1.3.1 AFC AFC是指卵泡早期經(jīng)陰道超聲檢測的直徑為2～5 mm的竇狀卵泡數(shù)，AFC再發(fā)育就會(huì)成為成熟卵泡，其可精確地反映卵巢剩余卵泡數(shù)。陳士嶺等[14]建議，將任何年齡婦女的AFC＜7個(gè)或年齡大于38歲婦女的AFC＜10個(gè)作為評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的界定指標(biāo)。

1.3.2 卵巢體積 卵巢體積反映卵巢狀態(tài)，在bFSH上升前即有所改變。POI患者卵巢體積縮小，結(jié)構(gòu)不清晰，間質(zhì)呈纖維化，實(shí)質(zhì)多為偏實(shí)性稍高回聲，部分邊界欠清。皮質(zhì)逐漸變薄，皮、髓質(zhì)比例失調(diào)，卵泡減少或消失。當(dāng)卵巢體積小于3 mL或平均直徑小于2 cm時(shí)卵巢反應(yīng)降低，需引起重視[15]。

1.3.3 血流變化 早卵泡期卵巢基質(zhì)血流情況可反映卵巢儲(chǔ)備功能，監(jiān)測卵巢的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，如收縮期峰值流速（PSV）、舒張末期流速（EDV）、搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)（RI）等可評估卵巢儲(chǔ)備功能。莫中福等[16]提出，將卵巢內(nèi)血流PSV≤8 cm/s、RI≥0.75作為POI患者的經(jīng)陰道超聲檢查的診斷參數(shù)。

1.3.4 子宮、乳腺 子宮、乳腺是卵巢激素的靶器官，POI患者子宮體積減小，內(nèi)膜較薄，呈細(xì)條狀或單線狀或失去正常月經(jīng)周期[17]；乳腺腺體層萎縮，回聲增強(qiáng)，失去周期性變化[18]。

1.3.5 生殖道解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常 如生殖道畸形/缺如等。

1.4 病理組織學(xué)檢查 絕大多數(shù)POI患者卵巢萎縮，質(zhì)硬，呈條索狀，若萎縮的卵巢無卵泡或只存在閉鎖卵泡，在卵巢間質(zhì)部可見與絕經(jīng)女性相同的纖維變性、無黃體生成等即可診斷為POF。卵巢活檢是確診POI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受取材位置的影響，診斷POF的意義有限；同時(shí)，具有一定危險(xiǎn)性，且術(shù)后有粘連和感染的可能，患者不易接受，因此，不主張采用卵巢活檢對POI進(jìn)行病因診斷和病情評估。

1.5 其他檢查 POI患者長期低雌激素狀態(tài)會(huì)造成骨量丟失，所以，對懷疑有低骨量和骨質(zhì)疏松者應(yīng)進(jìn)行骨代謝和骨密度、血清鈣檢測等，但早期POI患者骨量丟失并不明顯。

2 病因診斷

對大多數(shù)疾病而言，明確病因是有效治療的前提，病因診斷的缺乏有可能影響治療方案的選擇，甚至貽誤最佳治療時(shí)間。POI的確切病因至今不明，目前，已知可能的病因包括基因因素、自身免疫因素、醫(yī)源性因素、環(huán)境因素等。

2.1 基因因素 一項(xiàng)對531例中國漢族POF患者的核型分析研究表明，染色體異常率高達(dá)12.1%，其中以X染色體異常率最高，占93.7%[2]。因此，建議對所有原發(fā)性閉經(jīng)及未生育的繼發(fā)性閉經(jīng)患者進(jìn)行染色體檢查，有助于評估未來妊娠情況：（1）染色體數(shù)目異常，最常見的是Turner綜合征，即先天性卵巢發(fā)育不全，其染色體核型為 45，XO 及其嵌合體（45，X/46，XX；45，X/47，XXX 或 45，X/46，XX/47，XXX 等）。（2）結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為染色體等臂（包括長臂等臂、短臂等臂）、長臂或短臂缺失形成環(huán)形或臂間臂內(nèi)易位等，需通過分帶技術(shù)來了解。（3）脆性X染色體綜合征，即X染色體脆性增加所致POI。有研究表明，13.0%～26.0%脆性X精神發(fā)育遲滯1基因（FMR1）前突變攜帶者會(huì)發(fā)生POI，在46，XX的POI患者中4.0%～6.0%為FMR1前突變攜帶者（散發(fā)型占3.0%，家族型占13.0%）[19]，遠(yuǎn)高于一般人群。因此，推斷FMR1前突變是發(fā)生POI的危險(xiǎn)因素。

2.2 免疫因素 MAROZZI等[20]研究表明，20.0%POF患者與自身免疫性損害有關(guān)，該類POF患者常合并多種自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等，且自身免疫性疾病可能發(fā)生在POF癥狀出現(xiàn)之前。

2.2.1 自身免疫性抗體 部分POF患者外周血中存在一種或多種抗多器官特異性抗體、抗核抗體等自身免疫性抗體，檢測自身免疫性抗體有助于識別潛在病因和評估患自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.1.1 器官特異性抗體 （1）抗卵巢抗體（AOAb）：正常女性體內(nèi)存在少量AOAb，與清除體內(nèi)衰老組織細(xì)胞有關(guān)，若在各種因素作用下AOAb異常增多或AOAb功能失調(diào)則可引起卵巢組織內(nèi)過度的抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致卵巢細(xì)胞損傷而引起POI。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，POF患者AOAb陽性率可達(dá)18.0%～70.0%[21]，檢測出AOAb的女性 33.0%～45.0% 在 8～15年發(fā)生 POF。（2）抗甲狀腺抗體：有研究表明，在合并的各種免疫性疾病中甲狀腺功能減退是最常見的，患病率為27.0%[22]。因此，對所有非染色體異常的患者均推薦進(jìn)行甲狀腺功能（如促甲狀腺激素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素）和抗甲狀腺抗體檢查。（3）其他：抗透明帶抗體、抗心磷脂抗體也與POF的發(fā)生密切相關(guān)。

2.2.1.2 非器官特異性抗體 非器官特異性抗體，如抗核抗體，雖然其對POI的影響不及器官特異性抗體，但也不可忽視。

2.2.2 外周血免疫細(xì)胞亞群及免疫細(xì)胞標(biāo)志物 對免疫性POI動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞亞群比例失調(diào)、B細(xì)胞功能增強(qiáng)可能是自身免疫性POI的病理基礎(chǔ)。盧曉聲[23]發(fā)現(xiàn)，POI患者外周血人類白細(xì)胞抗原?DR在CD3+淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）的表達(dá)高于健康對照者。

2.2.3 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中具有信息傳遞的作用，在卵泡發(fā)育周期中也有許多細(xì)胞因子參與，如轉(zhuǎn)化生長因子、白細(xì)胞介素、成纖維細(xì)胞生長因子、免疫性纖維結(jié)合因子?7、胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子、腫瘤壞死因子?α等均被證實(shí)與卵泡的發(fā)育及閉鎖有關(guān)。檢測血清中免疫因子在一定程度上可反映機(jī)體免疫狀態(tài)，但與POI的相關(guān)性尚有待于進(jìn)一步研究。

2.3 酶缺陷 17a?羥化酶及17、20碳鏈裂解酶等甾體激素合成關(guān)鍵酶缺乏可致性激素合成障礙，反饋性導(dǎo)致高促性腺激素血癥。半乳糖?1?磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏可引起血清半乳糖增高，可直接損害卵母細(xì)胞，半乳糖代謝產(chǎn)物也可損害卵巢實(shí)質(zhì)，半乳糖還可改變促性腺激素的生物學(xué)活性，引起卵巢卵泡的過早耗竭。

2.4 醫(yī)源性因素 盆腔或卵巢手術(shù)，若術(shù)前卵巢囊腫較大，術(shù)后殘留正常卵巢組織過少和術(shù)中損傷較大血管則發(fā)生POI的可能性增加?；熕幬锟蓢?yán)重?fù)p害卵巢，其中以烷化劑最常見，停用化療藥物后卵巢功能可能恢復(fù)正常。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑可抑制化療藥物導(dǎo)致的卵泡破壞，預(yù)防POF的發(fā)生，但最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，支持該觀點(diǎn)的證據(jù)質(zhì)量較低[24]。大劑量或長期放射線照射可破壞卵巢，引起POI。行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)后卵巢血供減少，POI發(fā)生率升高。

2.5 其他因素 有研究表明，少部分POI患者既往有水痘、腺病毒或其他感染史。長期焦慮、憂郁、悲傷、憤怒、恐懼等負(fù)性情緒，不但影響下丘腦?垂體?卵巢軸，甚至可直接影響卵巢功能，從而導(dǎo)致POI。吸煙、飲酒、環(huán)境污染等是POF的危險(xiǎn)因素。此外，最近的回顧性研究顯示，早產(chǎn)、多囊卵巢綜合征可能是POI的危險(xiǎn)因素[25?26]。

3 小 結(jié)

AFC及血清AMH、bFSH、bE2水平均可作為評價(jià)卵巢功能的指標(biāo)，當(dāng)卵巢儲(chǔ)備功能因年齡增長、疾病、治療干擾等發(fā)生變化時(shí)，AFC和血清AMH是最先發(fā)生改變的指標(biāo)，bE2反應(yīng)性升高是POI早期較敏感的反應(yīng)，其次為bFSH升高bE2下降，bLH最不敏感，INH在反映卵巢儲(chǔ)備功能方面尚存在爭議。所以，與其他卵巢功能標(biāo)記物比較，AMH和AFC能更敏感地反映卵巢功能變化，AMH對POI患者生育能力的預(yù)測、臨床療效評價(jià)及預(yù)后評估均至關(guān)重要。

AMH水平越低，bFSH水平越高，說明卵巢儲(chǔ)備功能越低。當(dāng) AMH＜（0.1～0.35）ng/mL、AFC＜7 個(gè)或年齡大于38歲婦女AFC＜10個(gè)、bE2升高而bFSH正常、bFSH持續(xù)升高（＞10 mIU/L）、bFSH/bLH＞3可擬診 POI，臨床醫(yī)生應(yīng)重視該類患者，給予積極管理。同時(shí)，應(yīng)與多囊性卵巢綜合征、高泌乳素血癥、過度鍛煉、減肥、飲食失調(diào)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和妊娠造成的閉經(jīng)鑒別。

自身免疫性POI的診斷目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，首先要符合POI的診斷，另外再結(jié)合相關(guān)病史和免疫學(xué)指標(biāo)，排除其他因素引起POI的因素后可在一定程度上作出自身免疫性POI的診斷[27]。因此，對可疑為自身免疫性POI患者應(yīng)檢查自身抗體、免疫細(xì)胞、免疫因子等指標(biāo)。有臨床指征時(shí)可測定甲狀腺功能、腎上腺功能、尿皮質(zhì)醇、血清半乳糖等。

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