男性乳腺癌的診斷與治療

王 聰，姚 昶

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

男性乳腺癌是比較少見的惡性腫瘤疾病，其發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于女性乳腺癌。近些年來,男性乳腺癌患者數(shù)量逐步升高，人們對此病的認(rèn)識也開始逐步深入。當(dāng)前，男性乳腺癌的診斷和治療主要參考女性乳腺癌，診斷主要依靠乳腺B超、鉬靶、CT、核磁共振以及空芯針穿刺來共同輔助診斷，治療早期以手術(shù)為主,晚期則需要聯(lián)合化療、放療、內(nèi)分泌以及靶向治療等綜合治療措施，由于此類患者的激素受體大多為陽性，所以內(nèi)分泌治療在男性乳腺癌的輔助治療中仍然占據(jù)著重要的地位。

1 診 斷

1.1臨床特征 男性乳腺癌最常見的癥狀是無痛性腫塊，在75%的男性乳腺癌中無痛性腫塊可單獨或伴隨其他癥狀同時出現(xiàn)。乳腺癌早期常伴有乳頭的病變，如乳頭回縮、乳頭突出、乳頭潰瘍以及乳頭溢液等癥狀。

1.2輔助檢查

1.2.1鉬靶 X射線片下主要表現(xiàn)為腫塊形態(tài)不規(guī)則，邊界不清晰，腫塊位置多離乳頭較遠(yuǎn)，有的腫塊邊緣出現(xiàn)毛刺狀改變，浸潤到正常組織，密度不均，表現(xiàn)為“毛刺狀”“小尖角征”“彗星尾征”等現(xiàn)象，腫塊周邊常伴有分布不均的微小鈣化點出現(xiàn)。

1.2.2乳腺B超 超聲下可見到乳腺內(nèi)部出現(xiàn)低回聲包塊，常單個出現(xiàn)、體積較小、腫塊表面無薄膜、形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊、內(nèi)部回聲欠均勻、腫塊后方回聲減弱，縱橫比>1，有的呈“蟹足樣”改變，腫塊內(nèi)部偶可見沙粒狀鈣化。

1.2.3CT CT下可見到腫塊從乳頭部向乳腺深處伸展，外形不規(guī)則，邊界不清，若合并有乳頭潰瘍，乳頭回縮等惡性腫瘤臨床表現(xiàn)以及腫瘤指標(biāo)升高的客觀指標(biāo)，可協(xié)助診斷。

1.2.4磁共振以及空芯針穿刺 一般不作為輔助檢查的首選方法，當(dāng)高度懷疑是惡性腫瘤時可選用空芯針對腫塊和患側(cè)腫大的淋巴結(jié)穿刺，若病理明確，即可診斷。當(dāng)鉬靶和CT輔助檢查不明確或可能發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可選用核磁共振進(jìn)一步檢查。

2 治 療

2.1手術(shù)治療 男性乳腺癌目前主要的治療方法是手術(shù)治療，同時手術(shù)治療也是影響此病愈合發(fā)展的重要因素。手術(shù)方式通?？煞譃槿橄侔└涡g(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)、乳腺單純切除術(shù)以及保乳術(shù)。

2.1.1乳腺癌根治術(shù)與改良根治術(shù)、乳腺單純切除術(shù) 對于男性患者來說，由于自身乳腺腺體含量較少，腫塊通常貼近乳頭周圍生長，因此原則上來說，此類患者都應(yīng)該接受乳腺癌根治術(shù)，并同時行患側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。但近年大量的實驗研究表明，相比于乳腺癌改良根治術(shù)和乳腺單純切除術(shù)，乳腺癌根治術(shù)切除范圍更大，術(shù)后并發(fā)癥更多，二者總體生存率和無病生存率相比無統(tǒng)計學(xué)差異[1]。因此乳腺癌根治術(shù)已逐漸被淘汰，現(xiàn)如今大多數(shù)患者更偏向選擇乳腺癌改良根治術(shù)或乳腺單純切除術(shù)[2]。越來越多的研究證實前哨淋巴結(jié)活檢對于男性乳腺癌有重要意義，并且發(fā)現(xiàn)與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌的前哨淋巴結(jié)活檢陽性率更高(37%vs. 22%)[3-4]。但近些年來研究顯示腋窩淋巴結(jié)清掃會對給患者帶來一系列并發(fā)癥如淋巴水腫和麻木等癥狀[5-6]。積極開展前哨淋巴結(jié)活檢，對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行科學(xué)的評估，可大大降低腋窩淋巴結(jié)清掃率，同時也可大幅度減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.1.2保乳術(shù) 保乳術(shù)在男性乳腺癌的手術(shù)治療中已受到更多的關(guān)注[7]，在Gnerlich等[8]的研究中約19%的男性乳腺癌患者選了保乳術(shù)。研究顯示保乳治療和乳房切除術(shù)相比，二者的5年生存率幾乎相同，甚至保乳治療更加適合一些，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性實驗性的研究來證實[9]。但對于腫瘤位于乳暈區(qū)域的男性乳腺癌患者，由于男性沒有足夠的腺體組織延緩腫瘤向周圍組織的浸潤，不推薦行保乳術(shù)。當(dāng)前乳腺癌手術(shù)已逐漸向微創(chuàng)方向發(fā)展，有消融治療、麥默通旋切術(shù)等治療，但這些技術(shù)尚未成熟，仍在進(jìn)一步探索中。

2.2放療 男性乳腺癌發(fā)現(xiàn)時通常處于局部晚期，腫瘤易侵犯乳頭及乳頭周圍局部皮膚，因此男性乳腺癌術(shù)后放療比例較女性乳腺癌高。目前研究顯示男性乳腺癌的放療方式應(yīng)與女性乳腺癌相似，所以放療方式一般參照女性乳腺癌[10]。

2.2.1放射范圍 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南規(guī)定范圍常包括胸壁、手術(shù)瘢痕、皮膚和局部肌肉。區(qū)域淋巴結(jié)的照射范圍包括腋窩淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)和內(nèi)乳淋巴結(jié)。

2.2.2放射劑量 放射劑量一般為50 Gy(每次劑量為2 Gy，25次)。小范圍研究表明，放射治療后局部復(fù)發(fā)率為3%～29%[11],但這不影響治療后生存獲益。

2.2.3放療注意事項 男性乳腺癌患者大多為中老年，在行常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)放療時往往也會增加周圍組織的相關(guān)毒性，所以放療時一定要兼顧周圍正常組織，盡可能采用三維技術(shù)以及特殊的裝置避免心臟、肺、冠狀動脈以及周圍重要的血管的損傷，以降低心腦血管循環(huán)障礙所導(dǎo)致的死亡率。

2.2.4影響因素

2.2.4.1分子分型 最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在腋窩淋巴結(jié)存在1～3枚轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，對Luminal A、Luminal B 及HER-2 (+)三型患者進(jìn)行放療，三種病理類型的乳腺癌患者的生存率均有不同程度提高，然而相比之下三陰性乳腺癌患者處于劣勢[12]。而男性乳腺癌的病理分子分型常以Luminal A型及Luminal B型兩種類型為主，這意味著以后對于存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的男性乳腺癌患者進(jìn)行放療，大部分可提高生存率，減少局部復(fù)發(fā)率[13]。

2.2.4.2臨床分期 Eggemann等[14]回顧性分析了不同臨床分期男性乳腺癌患者術(shù)后接受輔助放療的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期男性乳腺癌患者死亡率的增加可能是由于放療后引起心臟毒性、肺毒性，繼發(fā)性肺動脈高壓或食管癌所導(dǎo)致的，同樣Ⅱ期患者也未見明顯受益，對于Ⅲ期患者受益明顯，減少了局部復(fù)發(fā)，改善了局部控制率，提高了患者的總生存率(OS)。

Maddendum等[15]對1337例男性乳腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),放射治療與Ⅰ期患者總生存率改善相關(guān)(P=0.03)，此外，也有改善Ⅱ期(P=0.21)和Ⅲ期(P=0.15)存活率的趨勢。而對于Ⅰ、Ⅱ期男性乳腺癌具體是否受益還有待于進(jìn)一步探索研究。

2.2.4.3其他因素 包括皮膚、乳暈或胸肌受累，切緣陽性，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等因素，對于潛在切緣陽性的患者可考慮瘤床加量[16]。

對于男性乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行放療, 研究顯示可以改善患者的預(yù)后狀況,提高患者的生存質(zhì)量[17]。而另一項針對75例乳房切除后的男性乳腺癌研究表明，46例接受放療的患者的局部無復(fù)發(fā)生存率比其他未接受放療患者顯著改善，但總體生存率并無差異[18]。放療可以控制乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率，但目前仍需大量的實驗數(shù)據(jù)及臨床實驗去證實放療對乳腺癌患者的生存率的影響。

2.3化療 男性乳腺癌的化療研究方案甚少，但是臨床實踐顯示輔助化療確實能夠減少男性乳腺癌的復(fù)發(fā)并且提高遠(yuǎn)期生存率[19]。

2.3.1化療方案 男性乳腺癌常用的化療方案有CMF(環(huán)磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶)、CEF(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶)以及FAC(氟尿嘧啶+吡柔比星+環(huán)磷酰胺)單獨使用或與紫杉類和蒽環(huán)類聯(lián)用等。在1項前瞻性研究中，31例男性乳腺癌患者使用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶12個周期后，20年生存率為42%[16]；Cutuli等[20]的研究顯示，將近26%的男性乳腺癌患者術(shù)后進(jìn)行蒽環(huán)類藥物化療，患者總生存率大幅提高。安德森癌癥中心的研究顯示，相比氟尿嘧啶，阿霉素的化學(xué)治療方案降低了死亡風(fēng)險[21]。

2.3.2化療適應(yīng)證 患者腫瘤直徑>1 cm或腋窩淋巴結(jié)≥1個或臨床分期Ⅱ期及以上，且美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分0～2分，無嚴(yán)重的心血管問題，具有正常腎和骨髓功能時，考慮術(shù)后輔助化學(xué)治療[22-23]。Sousa等[24]研究顯示術(shù)后輔助化療可明顯提高淋巴結(jié)陽性男性乳腺癌患者的總生存率，并降低局部復(fù)發(fā)率。有研究顯示術(shù)后化療可明顯提高淋巴結(jié)陽性患者的生存率并減少遠(yuǎn)期局部復(fù)發(fā)率，對Ⅱ期以上以及淋巴結(jié)陽性的患者推薦行化療治療[25-26]。

2.3.3分子分型對化療的影響 男性乳腺癌的分子分型常以luminal A與luminal B兩種類型為主。luminal A型患者有較低的復(fù)發(fā)率和更好的總體生存率，而luminal B型患者的預(yù)后則較差一些[27]。參照女性乳腺癌的治療方案，對于luminal B型腫瘤患者一般推薦行化療+內(nèi)分泌治療，而luminal A型腫瘤通常不予化學(xué)治療。然而，在女性患者中分子分型的治療方案是否也可同樣應(yīng)用于男性乳腺癌患者，仍在進(jìn)一步研究當(dāng)中。

在不久的將來，通過個體化完善的基因數(shù)據(jù)庫可以調(diào)整個體用藥劑量，以更有效地減少藥物的毒性并提高治療效果[28]。同時也應(yīng)注意，大多數(shù)男性乳腺癌患者多為中老年人，常合并一些內(nèi)科疾病，所以應(yīng)該充分評估化療可能帶來的風(fēng)險和獲益狀況，對二者進(jìn)行評估，再做下一步治療方案的制定。對于轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌治愈的可能性較低，所以治療時應(yīng)以提高患者的生活質(zhì)量以及減輕疼痛等癥狀為首要目標(biāo)。

2.4內(nèi)分泌治療

2.4.1他莫昔芬

2.4.1.1優(yōu)勢 男性乳腺癌激素受體大多數(shù)為高表達(dá)呈陽性(ER、PR陽性率分別為93%和77%)[29]。他莫昔芬具有抗雌激素作用，能夠提高男性乳腺癌的總體生存率，降低復(fù)發(fā)率，同時對于雄激素受體為陰性患者的治療效果更為顯著[30-31]。2014年NCCN指南中他莫西芬被推薦為ER、PR陽性表達(dá)的男性乳腺癌患者一線內(nèi)分泌治療藥物。因此，他莫昔芬已成為男性乳腺癌內(nèi)分泌治療的最佳方案[32]。他莫昔芬與雌激素受體競爭結(jié)合，形成固定的受體復(fù)合物，減少雌激素對腫瘤細(xì)胞的不斷刺激，并能上調(diào)轉(zhuǎn)化因子β，降低蛋白激酶C，共同起到抗癌的作用。有報道顯示，激素受體陽性、淋巴結(jié)陰性的患者服用他莫昔芬較同等狀況下淋巴結(jié)陽性的患者具有更高的無病生存率和總生存率[33]。

Xu等[34]研究顯示，激素依賴性男性乳腺癌患者堅持服用他莫昔芬后的5年和10年總生存率分別為97.9%和79.6%，而未使用他莫昔芬的患者分別為72.6%和42.3%。

2.4.1.2不良反應(yīng) 男性乳腺癌接受他莫昔芬治療后不良反應(yīng)有煩躁、疲倦、失眠、性欲減低、性功能障礙、體質(zhì)量增加、潮熱、盜汗、皮膚紅疹、血栓栓塞等[35-36]。但與他莫昔芬治療女性乳腺癌的不良反應(yīng)相比明顯較低(21%vs.70.3%)[36-37]。

早期的垂體切除和腎上腺切除術(shù)等去勢手術(shù)可使男性乳腺癌獲得55%～80%的客觀緩解率，而這些有創(chuàng)的操作已逐漸被淘汰，取而代之的是內(nèi)分泌等治療，而在目前他莫昔芬作為首選藥物。

2.4.2芳香化酶抑制劑

2.4.2.1局限性 芳香化酶抑制劑通過抑制體內(nèi)的芳香化酶的活性，從而阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，因而降低體內(nèi)雌激素的水平。目前最常用的是第3代芳香化酶類藥物，主要包括非甾體類 (來曲唑、阿那曲唑等) 以及甾體類( 依西美坦等)。非甾體類的藥物主要是競爭性芳香化酶的活性，而甾體的藥物主要是和芳香化酶的位點不可逆的結(jié)合，從而使芳香化酶失活。在絕經(jīng)后ER、PR陽性的女性乳腺癌患者中，第3代芳香化酶抑制劑較他莫昔芬顯示出了更高的療效[38]，而在應(yīng)用于男性乳腺癌的病例中，效果甚微[39]。雖然Zagouri等[40]在最新的報道顯示第3代芳香化酶抑制劑聯(lián)合促性腺激素釋放激素抑制劑(GNRH)在治療男性乳腺癌時有著較高的療效，但在提高無進(jìn)展生存期和總生存期兩個方面卻毫無進(jìn)展。究其原因，男性體內(nèi)的雌激素80%是由體循環(huán)的雄激素轉(zhuǎn)化而來，剩下的20%是由睪丸產(chǎn)生，雖然芳香化酶抑制劑的應(yīng)用可降低體內(nèi)約50%～80%雌激素的水平，但由于受到下丘腦垂體軸的反饋性釋放促性腺激素的影響，睪酮的水平也變成了原來的2倍，如果采用去勢的方法降低睪酮水平后，芳香化酶抑制劑的療效可能會有較大提升。

2.4.2.2耐藥性 芳香化酶抑制劑可升高體內(nèi)的卵泡刺激素和黃體生成素水平，進(jìn)而不斷地刺激細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶將雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，逐漸削弱芳香化酶的作用，這也可能是芳香化酶抑制劑耐藥的原因之一[38]。

對于男性乳腺的內(nèi)分泌治療，NCCN指南也沒有首先推薦芳香化酶抑制劑[41]，因此芳香化酶抑制劑在臨床治療男性乳腺癌時不可作為單一的藥物來源[42]，應(yīng)該結(jié)合促性腺激素釋放激素類似物[43]等藥物或其他治療方式共同作為治療手段，未來還需要進(jìn)一步完善的理論，大量的實驗以及不斷的臨床實踐來確定芳香化酶抑制劑在男性乳腺癌治療中的作用。

2.4.3抗雄激素受體 Wenhui等[31]研究顯示雄激素受體陽性患者5年總體生存率(P=0.045)和5年無病生存率(P=0.026)均低于雄激素受體陰性患者，接受他莫昔芬治療的男性乳腺癌患者中雄性激素受體陰性的患者臨床獲益率相對較高(P=0.025)，而雄激素受體陽性患者卻有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌的雄激素受體陽性率高達(dá)40.2%，這也為抗雄激素藥物治療提供了依據(jù)[44]。

Gucalp等[45]報道了424例ER(-)/HER-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(男性和女性)中有51例患者為AR(+)，其中28例患者每天接受150 mg比卡魯胺治療，直至疾病進(jìn)展或遇到不可接受的不良事件，結(jié)果臨床獲益率為18%，中位無進(jìn)展生存期為12周。

2.5靶向治療 約有15%的男性乳腺癌患者HER-2表達(dá)為陽性。一項回顧性研究分析了1986—2009年7個癌癥中心共118例非轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌患者資料，發(fā)現(xiàn)HER-2陽性與陰性者的無病存活期分別為52和120個月，總存活期分別為85和144個月[46]。盡管目前沒有試驗研究以及明確的指南表示曲妥珠單抗為HER-2陽性的男性乳腺癌的治療用藥，但也有個別案例報道對于部分晚期男性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗單獨使用或者聯(lián)合化療能夠在一定程度上緩解晚期患者的病情，提高總體生存期[47-48]。治療時應(yīng)充分告知患者抗HER-2 靶向治療的作用，并對患者身體基礎(chǔ)情況以及用藥所產(chǎn)生發(fā)風(fēng)險進(jìn)行合理的評估。

3 總結(jié)與展望

男性乳腺癌的發(fā)病率雖然較低，但已經(jīng)顯示出了逐年上升的趨勢，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷聯(lián)合早期治療仍然是影響男性乳腺癌預(yù)后的重要因素[49]，患者預(yù)后一般較差，因此要引起足夠的重視。對于男性乳腺癌患者治療上應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、分級、淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體的陽性率以及Her-2狀態(tài)來采取相應(yīng)的手術(shù)治療聯(lián)合放療、化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療相結(jié)合的綜合治療措施。與女性乳腺癌相比，男性患者體內(nèi)影響發(fā)病因素相對更為簡單些，這也為以后探索男性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、原理提供了更多的可能性。BRCA1與BRCA2是體內(nèi)重要的抑癌基因，它們參與了DNA損傷的修復(fù)和轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系?；虬l(fā)生突變，修復(fù)出現(xiàn)障礙，拷貝數(shù)目的變化均會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的迅猛繁殖，但同時也提供了影響病情發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)記和重要的治療靶點，從基因水平出發(fā)進(jìn)行的大量的臨床試驗研究也為未來治療男性乳腺癌提供了新的思路。國際醫(yī)學(xué)組織也開始逐漸重視男性乳腺癌的臨床研究，歐洲癌癥治療研究組織建立了1項MBC研究，回顧性以及前瞻性研究均包含了男性乳腺癌的部分[50]。為進(jìn)一步評價不同方式所取得的療效,以及兩種方式聯(lián)合治療的效果,應(yīng)進(jìn)行大樣本的、隨機(jī)的、前瞻性的、多中心的臨床試驗研究,從而探索出最佳的治療方案，使得男性乳腺癌的臨床治療得到進(jìn)一步的提升。