抵當(dāng)湯實(shí)驗(yàn)研究概況

侯光敏 李華文 張 玥

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南250014）

抵當(dāng)湯出自張仲景《傷寒雜病論》，由大黃、桃仁、水蛭、虻蟲4味藥物組成，是治療蓄血證的經(jīng)典方劑。歷代醫(yī)家用原方或經(jīng)化裁廣泛用于治療外感、內(nèi)傷導(dǎo)致的全身各個(gè)部位的血分證，為后世治療血證提供了清晰的辨證思路。當(dāng)代學(xué)者重視從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度對(duì)抵當(dāng)湯進(jìn)行詮釋，并進(jìn)行了一系列臨床和實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯具有抑制炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗、減輕糖尿病心肌損傷等作用。現(xiàn)將相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展概述如下。

1 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥是疾病的基本病理過程，與多種疾病的進(jìn)程及轉(zhuǎn)歸相關(guān)。炎癥反應(yīng)中各種因素的生物活性不同，受疾病種類、致病因子、內(nèi)環(huán)境等因素的影響。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的表達(dá)水平被認(rèn)為是能夠指示炎癥發(fā)生及發(fā)展程度的重要指標(biāo)[1]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯能夠通過調(diào)控炎癥因子進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。李春深等[2]將抵當(dāng)湯作用于模型大鼠，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)得以減輕，證實(shí)其內(nèi)在機(jī)制可能是通過降低糖尿病視網(wǎng)膜細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)，對(duì)抗炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮了延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、保護(hù)視網(wǎng)膜的作用。劉賓等[3]研究表明抵當(dāng)湯能夠降低大鼠前列腺組織勻漿中TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、免疫球蛋白G含量，從而改善免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)。常柏等[4-5]發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯早期干預(yù)可以有效抑制2型糖尿病大鼠主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白mRNA表達(dá)以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及其穩(wěn)定性中的作用，并可通過降低血清VCAM-1水平，抑制大鼠主動(dòng)脈TNF-αmRNA表達(dá)，從而降低胰島素抵抗，抑制大血管病變的炎性損傷。有學(xué)者認(rèn)為抗炎因子及促炎因子平衡紊亂能引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。李春深等[7]研究表明，抵當(dāng)湯早期干預(yù)會(huì)在一定程度上使抗炎因子蛋白與基因表達(dá)水平上調(diào)，同時(shí)降低促炎因子蛋白與基因的表達(dá)，并推測(cè)抵當(dāng)湯早期干預(yù)可能是通過調(diào)節(jié)色素上皮衍生因子和IL-1β等炎癥因子的平衡狀態(tài)，控制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩DR的形成與發(fā)展。常伯等[8]發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯能促進(jìn)抗炎癥細(xì)胞因子IL-4、IL-13水平升高，降低促炎癥細(xì)胞因子TNF-αmRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。郭太明等[9]發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯能使IL-4、IL-13活性升高，IL-6水平降低，從而減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。炎癥反應(yīng)過程中，NF-κB參與眾多基因信號(hào)的調(diào)控，并作為炎癥反應(yīng)過程的中心環(huán)節(jié)，起到了重要的作用。郝清智等[10]觀察抵當(dāng)湯調(diào)控深靜脈血栓形成模型大鼠NF-κB的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯可通過調(diào)節(jié)NF-κB，從而阻斷炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，阻斷炎癥-血栓環(huán)節(jié)，改善炎癥反應(yīng)。馬東明等[11]研究表明，抵當(dāng)湯可以有效地調(diào)節(jié)NF-κB抑制蛋白IκB的表達(dá)，從而抑制DVT大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB的機(jī)化，實(shí)現(xiàn)控制炎癥反應(yīng)的目的。潘從清等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)，抵當(dāng)湯能夠早期干預(yù)2型糖尿病大鼠NF-κB的表達(dá)，進(jìn)而降低其調(diào)控的靶基因ICAM-1、VCAM-1以及MMP-9蛋白的表達(dá)，從而控制炎癥反應(yīng)。

2 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）是指胰島素維持正常血糖的能力下降，即一定濃度的胰島素沒有達(dá)到預(yù)期的生理效應(yīng)，或組織對(duì)胰島素的反應(yīng)下降現(xiàn)象，是機(jī)體對(duì)胰島素作用不敏感的一種病理狀態(tài)[13]。常柏等[14]通過研究證實(shí)抵當(dāng)湯可以通過下調(diào)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和正糖鉗夾穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率，從而改善IR。丁寧等[15-16]研究表明，抵當(dāng)湯能夠降低IR大鼠HOMA-IR，升高胰島素敏感指數(shù)（ISI）及胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平，同時(shí)有效調(diào)節(jié)脂代謝，維持平衡因子血栓素和6-酮-前列腺素的動(dòng)態(tài)平衡，最終實(shí)現(xiàn)改善IR狀態(tài)。段公等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯能夠改善空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、HOMA-IR、ISI水平，由此說明抵當(dāng)湯能夠有效改善糖尿病患者IR。

3 減輕糖尿病心肌損傷

糖尿病心肌損傷與其引起的全身各臟器的代謝紊亂相關(guān)，以心肌微血管病變、心肌肥厚和心肌組織進(jìn)行性纖維化為特征，終末出現(xiàn)心力衰竭、心律失常等[18]。張凱等[19]利用抵當(dāng)湯對(duì)模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)模型大鼠左心室心肌細(xì)胞線粒體的改變和肌節(jié)的整齊度存在明顯差異，抵當(dāng)湯組線粒體最完整，肌節(jié)排列最整齊，說明抵當(dāng)湯早期干預(yù)可有效減輕糖尿病導(dǎo)致的心肌損傷，其機(jī)制可能與其對(duì)心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的保護(hù)、減輕心肌纖維化、干預(yù)心肌重塑有關(guān)。儲(chǔ)全根等[20-21]研究表明，抵當(dāng)湯可以下調(diào)糖尿病大鼠心肌中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體Ⅱ蛋白表達(dá)，上調(diào)人信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子7蛋白的表達(dá)，從而減緩糖尿病大鼠心肌纖維化病變。

4 其他

王康鋒等[22]通過建立阿爾茨海默?。ˋD）動(dòng)物模型，給予抵當(dāng)湯干預(yù)，發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力得到了顯著改善。這可能與抵當(dāng)湯具有抗氧化、清除氧化代謝產(chǎn)物、改善血液流變學(xué)和增加腦血流量等作用有關(guān)。楊運(yùn)高等[23]對(duì)小鼠結(jié)腸癌脾移植肝轉(zhuǎn)移模型的研究發(fā)現(xiàn)，抵當(dāng)湯能夠有效抑制腫瘤增殖細(xì)胞核抗原活性，調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期和抑制異常增殖，繼而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)生。

5 結(jié)語

綜上所述，以上學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，抵當(dāng)湯具有抑制炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗等多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用，為其在臨床上治療糖尿病、心腦血管病變、腫瘤等多種疾病提供了理論依據(jù)。但是，在抵當(dāng)湯的實(shí)驗(yàn)研究中仍存在諸多問題：首先，作為中藥復(fù)方，抵當(dāng)湯的作用機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，通過多靶點(diǎn)、多成分、多途徑的藥理作用而發(fā)揮功效。而從以上文獻(xiàn)報(bào)道來看，抵當(dāng)湯的實(shí)驗(yàn)研究主要集中在抗炎和改善胰島素抵抗等方面，對(duì)于網(wǎng)絡(luò)體系中其他的分子生物學(xué)機(jī)制還有待研究。其次，關(guān)于抵當(dāng)湯作用機(jī)制的研究，其廣度和深度仍不夠，對(duì)其作用靶點(diǎn)上游水平的微觀物質(zhì)還有待進(jìn)一步探討。同時(shí)，從研究水平分析，有關(guān)抵當(dāng)湯的研究，目前多采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法，缺乏代謝組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等現(xiàn)代生化分析方法的綜合研究。最后，現(xiàn)今關(guān)于抵當(dāng)湯藥效的研究報(bào)道多是整體藥效的觀察，缺乏對(duì)有效成分及具體藥理作用位置的拆方分析。因此，未來應(yīng)充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)理念，開展多學(xué)科、多層次的研究，以期構(gòu)建抵當(dāng)湯與疾病多靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步揭示其作用機(jī)制；同時(shí)在整方研究的基礎(chǔ)上大力開展拆方研究，將實(shí)驗(yàn)研究與臨床相結(jié)合，綜合分析其多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的整合效應(yīng)機(jī)制，為揭示抵當(dāng)湯治療疾病的作用靶點(diǎn)和經(jīng)方配伍的合理內(nèi)涵提供理論依據(jù)。

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