同型半胱氨酸、左房擴大與心房顫動之間的關系

楊瀾，余晶波，朱吉基

作者單位： 315020寧波，寧波市第一醫(yī)院江北分院（楊瀾、朱吉基）；寧波市第一醫(yī)院（余晶波）

心房顫動（AF）的患病率、致殘率和致死率均較高[1]。文獻報道，AF的患病率隨著年齡的增大而增加，80歲以上的AF患病率高達10%[2]。AF發(fā)作時心房無規(guī)律的纖顫可使心房肌的收縮功能發(fā)生障礙，導致心輸出量下降，當AF患者的最高心室率超過160次/m in時，可引發(fā)血流動力學障礙[3]。AF的發(fā)生機制目前尚不完全清楚，可能涉及到遺傳因素、離子通道和電生理特性等諸多方面。研究報道，炎癥和氧化應激可能參與了AF的發(fā)生和發(fā)展[4]。血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高是心腦血管性疾病、周圍動脈閉塞性疾病和靜脈血栓形成的獨立危險因素[5]。同樣，高濃度的血漿Hcy也可以誘導人類心房肌細胞離子通道電重構，促進和維持AF的發(fā)生發(fā)展[6]。心房內(nèi)徑越大，越有助于子波和折返的形成，AF更易維持和復發(fā)。那么，Hcy、左房內(nèi)徑增大及AF三者間存在著怎樣的聯(lián)系目前國內(nèi)外仍少有報道。故此本文將上述三者的關系進行分析，以期為進一步的臨床研究提供參考，報道如下。

1 Hcy與AF

Hcy是甲硫氨酸循環(huán)的重要環(huán)節(jié)和代謝的中間產(chǎn)物。血漿 Hcy濃度高于15 mmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥（HHcy）[7]?；A研究表明，AF 發(fā)作與炎癥反應[8]及內(nèi)皮功能減退[9]等因素有關，而HHcy可導致血管內(nèi)皮損傷，促進炎性因子的釋放，刺激血管平滑肌細胞增生及鈣化，影響脂質(zhì)代謝，促進動脈血栓形成。由此推測，HHcy易導致AF的發(fā)作。

有研究發(fā)現(xiàn)炎癥和氧化應激在房顫的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用[10]，炎癥因子與抗炎介質(zhì)、氧化因子與抗氧化劑的失衡是導致心房重構的主要因素之一，而高水平Hcy通過細胞內(nèi)外濃度梯度和轉(zhuǎn)運裝置被動或主動地轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，Hcy結構中所含的巰基可參與機體內(nèi)重要的氧化還原反應及引起氧化應激，Hcy在自身氧化過程中可產(chǎn)生大量過氧化物和自由基，導致氧化應激，是其參與氧化應激的機制之一。心房組織的炎癥可導致心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及斑痕形成，可改變心肌細胞的電生理，促進AF的持續(xù)。有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與AF預后也有顯著相關性，且初步證實AF的發(fā)生發(fā)展與Hcy水平升高相關[11]。Shimano 等[12]發(fā)現(xiàn)，成功進行內(nèi)科射頻消融的AF患者，基線Hcy水平高者在隨訪期內(nèi)的不良心血管事件發(fā)生率較Hcy低者高。Naji等[13]研究了成功電復律為竇律的AF患者，發(fā)現(xiàn)血漿基線Hcy＞14.4 mmol/L者隨訪至18個月時AF復發(fā)率明顯增加，這充分證實了Hcy升高與AF復發(fā)存在一定相關性。

2 AF與左房擴大

AF時心房結構重構主要包括：心房擴大、心房肌細胞超微結構改變和心房纖維化3個方面。郭潮等[14]研究表明心房結構重構在AF的復發(fā)和維持中可能起到了更為重要的作用。心房重構參與了房顫的發(fā)生過程，隨著房顫時間的延長，左房內(nèi)收縮節(jié)律紊亂，心房收縮力下降，左房擴大，擴張的心房容納更多的折返波，促進心房肌發(fā)生結構重構和電重構，維持了房顫的持續(xù)存在狀態(tài)。

Brundel等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者心房肌鈣激活蛋白酶活性增強，核內(nèi)鈣激活蛋白酶-I蛋白表達明顯增高，鈣激活蛋白酶活性增強與Ica-L蛋白表達下調(diào)顯著相關，提示蛋白降解的激活可能是AF時心房肌收縮功能重構的原因。因此，AF發(fā)生時由于快速心房電活動致細胞內(nèi)Ca2+超載，并激活鈣激活蛋白酶，繼而降解肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I等收縮蛋白，導致心房收縮功能減退，心房內(nèi)負荷增大，心房被動性擴張，細胞肥大甚至超微結構發(fā)生改變，導致心房內(nèi)各向傳導異性加大，為AF的發(fā)生和維持提供了有利的病理機制。

AF持續(xù)時間越長，心房擴大越明顯。AF恢復為竇性心律或心室率得到滿意控制后，心房擴大可減輕，甚至消失，但AF時間過長，擴大將不可逆轉(zhuǎn)。病例研究發(fā)現(xiàn)，隨著左房壓力增大，LAD亦隨之增大，心肌超微結構呈不均一性損害加重，導致心肌自律性、興奮性異常增高，AF發(fā)生率增加[16]。同時，左房增大伴隨心房組織被纖維組織替代，心房組織的傳導性不均一，這種結構改變?yōu)锳F的持續(xù)創(chuàng)造了條件。

3 Hcy與左房擴大

心房結構重構可能是心肌細胞去分化的適應過程，是心房肌本身的自我防御，也可被理解為一種不良適應過程，即心肌細胞被纖維組織替代的退化進程[17]。左房內(nèi)徑（LAD）反映了心房的結構重構，LAD的增大可導致心肌超微結構呈不均一性損害加重，導致心肌自律性、興奮性異常增高，AF發(fā)生率因而增加。

Hcy作為氧化應激因子，其含有硫基，在血漿中可以自身氧化生成同型胱氨酸、Hcy混合性二硫化物和Hcy硫內(nèi)酯，同時產(chǎn)生一系列TJROS（超氧化物陰離子、過氧化氫、羥自由基等），進而導致脂質(zhì)過氧化，不僅參與心房電重構，也參與了心房的解剖（結構）重構。

張婧等[18]通過臨床研究證實，Hcy及C反應蛋白（CRP）與LAD均呈正相關，實驗表明心房組織的炎癥可導致心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及斑痕形成，引起心房電重構及結構重構，使心房肌的非均一性和各向異性增加及傳導速度減慢，有利于折返的形成，從而促進了AF的發(fā)生與持續(xù)。趙健等[19]臨床研究發(fā)現(xiàn)，左房內(nèi)徑≥55 mm是為竇性心律二尖瓣病變患者發(fā)生AF的高危因素，建議及時手術，以有效防范AF的發(fā)生。加拿大房顫注冊研究（CARAF）也顯示，左房內(nèi)徑＞45mm是AF進展的重要因素[20]。

綜上所述，心房重構、氧化應激和AF互為因果，左房內(nèi)徑的擴大及高Hcy在 AF發(fā)生和持續(xù)中起著一定的作用，可以成為預測AF發(fā)生的獨立危險因素。