從腸道菌群探討多種疾病從脾論治的機(jī)理

馮文林，伍海濤

（1.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣州 510515；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405）

中醫(yī)學(xué)的脾的內(nèi)涵一直是頗有爭(zhēng)論的概念，其與 西醫(yī)學(xué)的脾在位置、功能上有很大區(qū)別。中醫(yī)學(xué)的脾被稱為是后天之本，其物質(zhì)基礎(chǔ)和理論一直有諸多探討[1-2]。最近腸道菌群及其代謝功能的科研成果從一個(gè)側(cè)面表明了中醫(yī)的脾不僅是客觀存在的，而且其表現(xiàn)與中醫(yī)的描述有諸多切合之處。

腸道菌群，是寄居在腸道內(nèi)微環(huán)境中與機(jī)體共生共長(zhǎng)的微生物。正常腸道菌群協(xié)助機(jī)體完成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、代謝及免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟、抵抗外來病原體入侵等生理功能。然而，機(jī)體腸道菌群失調(diào)時(shí)則導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。目前的研究顯示，腸道菌群及相關(guān)的腸壁組織等在消化、吸收、排泄、免疫等方面反映了中醫(yī)學(xué)“脾”的功能變化[3]，中醫(yī)健脾方劑有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡穩(wěn)態(tài)[4]?！鹅`樞·本神》指出：“脾氣虛則……五臟不安”，說明脾虛可以直接影響諸臟，從而出現(xiàn)因“五臟不安”而導(dǎo)致的多種疾病的發(fā)生。中醫(yī)學(xué)的健脾益氣不僅有助于恢復(fù)五臟功能，還能調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而有利于多種疾病的治療。本文擬從腸道菌群與多種疾病發(fā)病的關(guān)系，及中醫(yī)脾與腸道菌群的關(guān)系探討多種疾病從脾論治的機(jī)理。

1 腸道菌群與多種疾病發(fā)生的關(guān)系

1.1 腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病 近年來，由于腸道菌群失衡時(shí)，腸源性內(nèi)毒素的釋放以及腸道菌群移位引起的炎性介質(zhì)的釋放，均能直接或間接導(dǎo)致、促進(jìn)過敏性支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展，人們?cè)谘芯磕c道菌群與免疫調(diào)節(jié)、菌群失調(diào)與過敏性支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，通過微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群失衡來預(yù)防、治療過敏性支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病也進(jìn)行了多方面研究，開辟了新的空間[5-6]。

1.2 腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病 炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，具有不可治愈性和易復(fù)發(fā)性，腸道菌群失調(diào)可能誘發(fā)或加重炎癥性腸病[7-8]，而調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)治療炎癥性腸病具有一定的積極作用[9-10]。不僅如此，人體腸道菌群的代謝產(chǎn)物還能通過與受體結(jié)合、刺激炎癥因子分泌，引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌、或者大腸癌的發(fā)生；由于益生菌能通過屏障作用、抑制DNA損傷等機(jī)制保護(hù)腸道黏膜，抵御結(jié)直腸癌的發(fā)生，所以被用于預(yù)防及輔助治療結(jié)直腸癌[11-12]。

大量的腸易激綜合征的研究表明，腸道菌群失調(diào)可能與腸易激綜合征多種致病機(jī)制、癥狀的產(chǎn)生和持續(xù)有關(guān)，腸道菌群失調(diào)在腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，所以采用飲食、益生菌、益生元、抗菌藥物、糞菌移植等多種調(diào)控腸道菌群失衡的手段來達(dá)到治療腸易激綜合征的目的[13-14]。

長(zhǎng)期飲酒的患者，腸道菌群的組成發(fā)生了變化，尤其是革蘭氏陰性菌數(shù)量增多，這將導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，使得免疫系統(tǒng)超活化最終導(dǎo)致酒精性肝病的發(fā)生[15]；近年來正在著力于探索新的抗生素、益生元、益生菌、合生元的合理利用以延緩酒精性肝病改變腸道菌群的進(jìn)程，從而起到治療酒精性肝病的作用[15]。腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用，中藥靶向調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為非酒精性脂肪性肝病治療的一種新策略[16]。近期的研究也證實(shí)，腸道菌群失調(diào)參與肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程，涉及由腸道菌群失調(diào)引起的膽汁酸代謝改變、肝星狀細(xì)胞衰老、內(nèi)毒素代謝紊亂等變化促進(jìn)了肝癌發(fā)生和發(fā)展[17]。

1.3 腸道菌群與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病 目前的研究顯示：腸道菌群通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝和神經(jīng)免疫系統(tǒng)的途徑參與了腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，腸道菌群是腦腸軸的重要參與者，腸道菌群失調(diào)與自閉癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、焦慮、抑郁癥、癲癇、阿爾茨海默病、精神分裂癥、慢性疲勞綜合征、肝性腦病等一系列中樞神經(jīng)精神疾病有關(guān)；腸道菌群可能是情緒、認(rèn)知、疼痛、飲食習(xí)慣、睡眠等的重要調(diào)節(jié)者，并且可能參與了從情感性疾病到中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生/發(fā)展過程；采用微生態(tài)制劑和糞便微生物移植技術(shù)等改善腸道菌群的微生態(tài)療法有望成為治療和預(yù)防一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效措施[18-21]。

1.4 腸道菌群與內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等疾病 腸道菌群與2 型糖尿病關(guān)系密切，相互影響。2 型糖尿病患者可發(fā)生腸道菌群失調(diào)，影響宿主的能量代謝、炎癥反應(yīng)等；另一方面，腸道菌群失調(diào)可以影響機(jī)體糖類及能量的吸收，導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，為細(xì)菌內(nèi)毒素的入侵提供了“通道”，誘發(fā)低度炎癥及胰島素抵抗[22]。不僅如此，腸道菌群失調(diào)還直接或間接參與了糖尿病的并發(fā)癥等慢性代謝性疾病的發(fā)展[23]。

近期，在對(duì)腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可能通過增加肥胖和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)間接影響動(dòng)脈粥樣硬化，而且腸道菌群也是增加動(dòng)脈粥樣硬化病變的直接風(fēng)險(xiǎn)因素[24]。

在育齡期婦女中，多囊卵巢綜合征是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝綜合征，與胰島素抵抗、慢性炎癥、代謝綜合征等密切相關(guān)，在多囊卵巢綜合征發(fā)病和病理過程與腸道菌群失調(diào)也存在重要的相關(guān)性[25]。

此外，臨床主要表現(xiàn)為口－眼－生殖器三聯(lián)征的白塞綜合征，是一種以血管炎為基礎(chǔ)的多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病，研究表明，腸道菌群紊亂與其發(fā)生發(fā)展也有一定的關(guān)聯(lián)[26]。

2 脾與腸道菌群

近年來，對(duì)中醫(yī)脾與腸道菌群的相關(guān)性研究如火如荼。研究顯示，腸道菌群的平衡是中醫(yī)脾臟正常發(fā)揮生理作用的重要因素，腸道菌群對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)、代謝和免疫作用為中醫(yī)脾臟功能的生物學(xué)內(nèi)涵[27-28]。從吸收方面，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾是“后天之本，氣血生化之源”，有將飲食水谷化為精微，并將精微物質(zhì)轉(zhuǎn)輸?shù)饺?，從而發(fā)揮濡養(yǎng)全身，維持正常的發(fā)育和生理活動(dòng)功能，這與腸道菌群參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的作用相一致；從免疫防御方面，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“脾為之衛(wèi)”（《靈樞·五癃津液別篇》）、“脾旺不受邪”（《金匱要略》），脾功能正常，可以維護(hù)機(jī)體不受外邪侵襲或驅(qū)邪外出，防止疾病的發(fā)生發(fā)展，這與腸道菌群發(fā)揮免疫防御功能也是一致的。異常情況下，脾虛不僅存在腸道菌群失調(diào)的情況，而且脾虛，健運(yùn)失司，飲食水谷不能有效地轉(zhuǎn)化為水谷精微，不能營(yíng)養(yǎng)人體的臟腑組織等，導(dǎo)致臟腑組織功能受損出現(xiàn)多種疾病，日久甚至脾虛濕勝，濕性黏滯而使病情纏綿難愈，是形成慢性病的根源；另一方面，腸道菌群失調(diào)時(shí)，影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收，降低機(jī)體免疫力，通過神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA 軸）、腦源性神經(jīng)因子（BDNF）等途徑導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。

健脾調(diào)控腸道菌群趨于平衡已取得了顯著的成果。例如，司原成等[29]應(yīng)用健脾益氣針法即取天樞、關(guān)元、足三里及三陰交等穴，施以補(bǔ)法，得氣后接通電針維持治療營(yíng)養(yǎng)性肥胖小鼠，經(jīng)過治療，肥胖鼠腸道菌群中顯著升高的厚壁菌門、綠彎菌門、芽單胞菌門調(diào)控恢復(fù)平衡，達(dá)到減肥降脂消炎的目的。劉名波[30]應(yīng)用健脾祛濕方藥“香砂六君子湯”改善脾虛泄瀉模型小鼠和患兒的腸道微生態(tài)環(huán)境，重建腸道天然生物屏障保護(hù)作用，對(duì)脾虛泄瀉起到積極的治療效果。丁碩[31]研究表明，薏苡仁、紅參等健脾中藥對(duì)益生菌體外增菌效果較好，其中紅參對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌3種致病菌體外生長(zhǎng)均具有抑制作用，薏苡仁有一定的促進(jìn)作用，紅參可以使?jié)冃越Y(jié)腸炎大鼠腸道中乳桿菌含量增加，大腸桿菌含量明顯降低；薏苡仁可以使?jié)冃越Y(jié)腸炎大鼠腸道中乳桿菌和大腸桿菌的含量增加。眾多的研究者從健脾益氣恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)來治療慢性阻塞性肺疾病、白塞綜合征、抑郁癥、肥胖等都取得了較好的療效[32]。由此可見，“腸道菌群—免疫系統(tǒng)—疾病”的關(guān)系軸，與“脾為后天之本”相呼應(yīng)[33]。

3 小結(jié)

腸道菌群是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要保障。菌群失調(diào)與多種疾病的關(guān)系越來越多地受到重視。脾氣虛，不僅“五臟不安”，會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)；“五臟不安”引起多種疾病的發(fā)生，而多種疾病的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)；通過健脾以恢復(fù)腸道菌群達(dá)到平衡狀態(tài)可以治療多種疾病。從腸道菌群探討多種疾病從脾論治的機(jī)理為今后臨床診治提供理論基礎(chǔ)。