不同治法方藥促中樞神經(jīng)修復(fù)與再生的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

馬丙祥，張 晰

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

近年來(lái)，新的觀點(diǎn)認(rèn)為成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)受到損傷后可以再生，這一理論已逐漸被人們接受，這為CNS損傷修復(fù)及功能重建帶來(lái)了希望。因此，學(xué)者們不斷尋求促進(jìn)CNS再生的有效方法，但由于神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中受生理、病理、藥理刺激等多種因素共同作用的影響[1]，即使可一定程度上促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的再生，但功能恢復(fù)卻是又一難題。祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療神經(jīng)損傷相關(guān)疾病方面臨床療效顯著，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。依據(jù)整體觀念，辨證論治的中醫(yī)學(xué)特點(diǎn)，大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)不同治法方藥均可促進(jìn)CNS損傷后神經(jīng)的再生與修復(fù)。因此，探討總結(jié)中醫(yī)不同治法方藥促中樞神經(jīng)修復(fù)與再生的實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀具有重要意義。本文整理近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道做一綜述，以期能夠?qū)Ω顚哟蔚膶?shí)驗(yàn)研究與臨床治療提供啟發(fā)。

1 中醫(yī)藥促神經(jīng)修復(fù)與再生的研究方向

1992年，Reynolds和Richards的新發(fā)現(xiàn)[2]顛覆了傳統(tǒng)的認(rèn)為中樞神經(jīng)發(fā)育成熟后不能再生的觀點(diǎn)，為CNS損傷相關(guān)疾病的治療提供了新方向。研究表明，CNS再生主要受兩方面因素的影響：①受損神經(jīng)元自身的再生能力有限；②受損神經(jīng)所處的微環(huán)境不適合神經(jīng)元生長(zhǎng)，其中神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子的作用最為強(qiáng)烈。研究表明，中醫(yī)藥不但可以提高神經(jīng)元自身抵抗損傷的能力，還可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其定向分化為功能性神經(jīng)元，改善其微環(huán)境，達(dá)到治療神經(jīng)功能缺損疾病的目的[3]。目前的實(shí)驗(yàn)研究多集中在這兩個(gè)方向，故中醫(yī)藥促中樞神經(jīng)再生的研究方向應(yīng)從以下兩方面入手：一是提高受損神經(jīng)再生能力；二是改善受損神經(jīng)所處微環(huán)境，以減少神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子的表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)等，以促進(jìn)損傷神經(jīng)功能的恢復(fù)[4]。

2 中醫(yī)藥促神經(jīng)修復(fù)與再生的治則方法

中藥因其具有劑型豐富、方法多樣、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì),可為神經(jīng)損傷的治療提供新的思路和方法。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念及辨證論治的特點(diǎn)，具體藥物及方法應(yīng)因人而異。招遠(yuǎn)祺等[4]認(rèn)為應(yīng)著重“醒神”的治則；胡懷強(qiáng)等[5]認(rèn)為滋補(bǔ)肝腎是促進(jìn)中樞神經(jīng)再生的重要方法；卜菲菲等[6]強(qiáng)調(diào)了益氣活血法、化痰通絡(luò)法、補(bǔ)益肝腎法的重要作用；馬丙祥等[7-8]發(fā)現(xiàn)化痰活瘀法對(duì)急性缺氧缺血性腦病有明確療效；王義周等[9]還提到了調(diào)肝解郁方藥的有效性。所以在治療前，應(yīng)依據(jù)患者病證特點(diǎn)，四診合參，選用不同治則方法。

3 不同治法方藥促神經(jīng)再生的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究

治則方法不同，選方、選藥不同，起到的臨床療效不同。但由于神經(jīng)損傷過(guò)程機(jī)制復(fù)雜，干預(yù)其中某一環(huán)節(jié)或途徑的單一治療收效甚微，治療時(shí)應(yīng)涉及多系統(tǒng)、多途徑、多靶點(diǎn)，以期能夠起到修復(fù)受損神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)重建與功能再生的療效。

3.1益氣活血法 目前活血化瘀類(lèi)中藥在神經(jīng)再生修復(fù)領(lǐng)域具有廣闊的研究前景。研究表明，丹參主要成分為丹參酮類(lèi)及酚酸類(lèi)物質(zhì),其中丹參酮可促進(jìn)腦缺血大鼠SVZ區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖,并改善其學(xué)習(xí)能力[10]。丹參酮ⅡA通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)途徑，可抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[11]，丹參乙酸鎂可增加腦缺血損傷后缺血半暗帶NGF、BDNF的表達(dá)[12]。三七有效成分三七總皂苷可提高M(jìn)CAO模型大鼠腦組織PSD-95、Syp的表達(dá),促進(jìn)軸突的再生重塑，降低缺血后腦組織Nogo-A、NgR及RhoA的蛋白及mRNA表達(dá)；同時(shí)可降低模型大鼠術(shù)后血清IL-1β和TNF-α的含量；調(diào)節(jié)Nogo-A/RhoA通路，對(duì)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[13]。當(dāng)歸的提取物ADR可顯著降低SCI模型大鼠BV2細(xì)胞中TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS和COX-2等的水平，降低BV2細(xì)胞活性氧水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞 p38絲裂原活化蛋白激酶的活化和pronerve生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)損傷后的功能恢復(fù)[14]。川芎嗪具有抗腦缺血再灌注損傷的作用，是治療神經(jīng)細(xì)胞缺血—再灌注損傷的有效藥物[15]。銀杏葉提取物能彌補(bǔ)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少[16]。夏天無(wú)可抑制腦梗死模型大鼠腦組織中炎癥因子hs-CRP的增加，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF的生成，改善梗死灶，起到腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)和再生作用[17]。

益氣類(lèi)代表中藥黃芪的提取物黃芪總苷可上調(diào)MCAO模型大鼠腦組織BDNF及其受體Trk B mRNA的表達(dá)，下調(diào)NTFs受體p75NTR mRNA的表達(dá)，提高神經(jīng)抗損傷的能力[18]。黃芪多糖具有改善腦損傷大鼠的神經(jīng)功能作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)海馬NCAM和c-fos 表達(dá)，起到阻止或逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元凋亡的作用有關(guān)[19]。人參皂甙Rg1可顯著促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖，上調(diào)表達(dá)和分泌GDNF、BDNF和NGF[20]，增加神經(jīng)干細(xì)胞中神經(jīng)球的數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存和增殖[21]。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯有益氣活血通絡(luò)之功，方中補(bǔ)氣藥和活血藥具有協(xié)同作用[22]，可改善局部神經(jīng)生長(zhǎng)微環(huán)境，促進(jìn)NTFs類(lèi)物質(zhì)的表達(dá)，降低神經(jīng)抑制因子的表達(dá)，減輕繼發(fā)性損傷，誘導(dǎo)NSC增殖、遷移及定向分化[23]。通竅活血湯可促進(jìn)MCAO模型大鼠SDF-1 的高表達(dá)，誘導(dǎo)刺激相關(guān)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化，對(duì)于病灶部位的結(jié)構(gòu)重建和功能恢復(fù)具有積極的意義[24]。

3.2滋補(bǔ)肝腎法 補(bǔ)腎生髓中藥地黃的有效成分梓醇和地黃多糖對(duì)腦缺血、神經(jīng)衰老和腦損傷均有保護(hù)作用[25]。梓醇可增強(qiáng)模型大鼠梗死灶周?chē)竽X皮質(zhì)區(qū)錐體神經(jīng)元樹(shù)突可塑性，上調(diào)突觸素P38表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)缺失功能恢復(fù)[26]。生地黃免煎顆粒能夠下調(diào)缺血腦組織髓鞘抑制因子Nogo-A蛋白表達(dá)，促進(jìn)中樞受損神經(jīng)再生[27]。龜板治療神經(jīng)退行性疾病具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，其提取物具有抑制PC12細(xì)胞凋亡的作用,可能與上調(diào)BCL-X/L的表達(dá)有關(guān)[28]。山茱萸主要有效成分莫諾苷可抑制細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞生存信號(hào)，起到神經(jīng)保護(hù)作用[29]。淫羊藿苷能夠明顯抑制胡須體覺(jué)皮質(zhì)局灶性腦缺血大鼠梗死周邊區(qū) PTEN 的表達(dá)，同時(shí)明顯上調(diào) GAP-43 的表達(dá)[30]。淫羊藿苷抗AD作用是多方面共同調(diào)節(jié)的結(jié)果,可改善Tg2576 模式小鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力，可能與降低 APP 蛋白的高表達(dá)、減少Aβ沉積形成的老年斑，并通過(guò)增加內(nèi)源性BDNF 而促進(jìn) Tg2576 模式小鼠海馬齒狀回神經(jīng)再生有關(guān)[31]。左歸丸和右歸丸是補(bǔ)腎陰和補(bǔ)腎陽(yáng)的代表方劑。二方均能夠抑制EAE大鼠凋亡蛋白Fas、Bax的表達(dá)，并不同程度上調(diào)節(jié)NogoA/NgR信號(hào)通路對(duì)于軸突再生的抑制作用[32]；上調(diào)CREB mRNA 和蛋白表達(dá)[33]，調(diào)節(jié)APP和GAP-43蛋白與基因的表達(dá),且左歸丸的作用明顯優(yōu)于右歸丸[34]。

3.3醒神開(kāi)竅法 具有芳香開(kāi)竅作用的麝香臨床應(yīng)用廣泛。實(shí)驗(yàn)表明，鼻腔給予麝香酮可降低創(chuàng)傷性腦損傷后腦含水量,減輕腦水腫,促進(jìn)嗅鞘細(xì)胞分泌BDNF和NGF[35]。復(fù)方麝香注射液可升高全腦缺血再灌注損傷模型大鼠損傷不同階段NGF、BDNF水平，早期使用可使時(shí)限延長(zhǎng)[36]。牛珀至寶丹可明顯促進(jìn)老年記憶減退大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,促進(jìn)內(nèi)源性NPCs的增殖,增加腦尾殼核及皮質(zhì)區(qū)bFGF陽(yáng)性神經(jīng)元的數(shù)量[37-38]。

3.4化痰法 具有化痰、益智、醒神功效的石菖蒲可以用于防治衰老及疾病相關(guān)的神經(jīng)退行及相關(guān)的再生性治療。β-細(xì)辛醚和丁香酚為石菖蒲的有效成分，二者可通過(guò)調(diào)控凋亡基因的表達(dá)，對(duì)多種神經(jīng)損傷均具有保護(hù)功效[39]。石菖蒲可通過(guò)介導(dǎo)JNK信號(hào)通路和Bcl-2蛋白家族的表達(dá)，減少細(xì)胞色素C和凋亡蛋白Caspase-3的激活，抑制Aβ對(duì)PC12細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)毒性[40]。且其不同藥效部位均能顯著改善Aβ1-42致AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,降低大腦和海馬內(nèi)NOS活性,減少NOS陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量,提示作用機(jī)制可能與降低大腦和海馬中的NOS活性有關(guān)[41]。遠(yuǎn)志在臨床應(yīng)用時(shí)常與石菖蒲配伍，研究證實(shí)，遠(yuǎn)志能改善慢性應(yīng)激抑郁大鼠的抑郁癥狀，提高海馬區(qū)BDNF和Trk B mRNA的基因轉(zhuǎn)錄，加強(qiáng)神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)損傷神經(jīng)元恢復(fù)[42]。蒲金口服液具有抗氧自由基，降低NOS含量的作用，驗(yàn)證了化痰活瘀療法對(duì)急性缺氧缺血性腦損傷的治療有較好療效[8-9]。

3.5調(diào)肝解郁法 在高濃度CORT環(huán)境下，逍遙散能促進(jìn)海馬神經(jīng)前體細(xì)胞增殖,抑制由其分化形成的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的凋亡,發(fā)揮抗海馬損傷的作用[43]。臨床常用于調(diào)肝的方藥加味四逆散對(duì)應(yīng)激性海馬損傷具有明顯的保護(hù)效應(yīng)，可提高海馬神經(jīng)元的存活率[44]。另外，抑肝散[45]、越鞠丸[46]等均可在一定程度上起到神經(jīng)保護(hù)作用。

3.6其他 此外，具有升陽(yáng)發(fā)表功效的葛根[47]、清熱作用的黃芩素[48]，以及復(fù)方中的清熱化瘀方[49]等均被證實(shí)可在一定程度上促進(jìn)神經(jīng)再生。

4 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥在促中樞神經(jīng)修復(fù)與再生方面已經(jīng)凸顯出不可替代的作用,傳統(tǒng)方藥具有多途徑、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，可在一定程度上改善神經(jīng)損傷微環(huán)境，促進(jìn)受損神經(jīng)再生。單藥或其提取物有效成分療效明確，中藥復(fù)方具有諸藥協(xié)同特點(diǎn),藥效更為廣泛，且目前的研究已取得一定進(jìn)展,應(yīng)用前景廣闊,有深入探索的必要。

目前的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究主要存在以下幾點(diǎn)問(wèn)題：①實(shí)驗(yàn)選藥治療過(guò)程中未能充分考慮整體辨證施治的原則，多為實(shí)驗(yàn)前期選擇單種方藥應(yīng)用于整個(gè)治療過(guò)程中，一定程度上忽略了造模過(guò)程中不同個(gè)體體質(zhì)與證型的差別。中醫(yī)辨證論治過(guò)程應(yīng)體現(xiàn)在治療的整個(gè)過(guò)程中，臨床應(yīng)用時(shí)更應(yīng)充分考慮病因、臨床證候、個(gè)體體質(zhì)等差異，相信可對(duì)神經(jīng)修復(fù)發(fā)揮更為理想的促進(jìn)作用。②從目前的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來(lái)看，不同治則方藥均可對(duì)中樞神經(jīng)再生發(fā)揮作用，但是治則、功效各異的藥物作用機(jī)制是否相同，單一治則藥物應(yīng)用與多種藥物合用或分期應(yīng)用藥效是否存在差別尚少有研究，這為以后的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提供了思路，需進(jìn)一步努力以探明其具體作用機(jī)制及藥效差別以更好地指導(dǎo)臨床治療。③觀察指標(biāo)較單一?？赡芟抻跁r(shí)間、經(jīng)濟(jì)、模型等的因素，實(shí)驗(yàn)多集中于觀察某一信號(hào)通路或單一因子的表達(dá)。神經(jīng)損傷修復(fù)再生的過(guò)程機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，且目前的機(jī)制研究尚未完全透徹，選擇觀察指標(biāo)應(yīng)更加廣泛，涉及不同的環(huán)節(jié)、通路等，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)服力會(huì)更加明顯。但可以肯定的是，挖掘中醫(yī)藥對(duì)CNS修復(fù)與再生方面的優(yōu)勢(shì)和作用具有不可替代的價(jià)值意義。相信隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，在促神經(jīng)修復(fù)與再生方面的實(shí)驗(yàn)研究能取得突破性進(jìn)展，中藥新藥可以得到更廣泛的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。

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