地氟醚藥理特性及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉瑩瑞，段立波

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 130041)

自1846年乙醚的應(yīng)用作為現(xiàn)代麻醉學(xué)劃時(shí)代的開端以來，吸入性麻醉藥物越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。因吸入性麻醉劑可控性優(yōu)于靜脈麻醉劑，且對(duì)機(jī)體影響較小，在全身麻醉的誘導(dǎo)及維持中占據(jù)著重要地位。人們對(duì)吸入性麻醉劑的作用機(jī)制也進(jìn)行了不懈的探索，從“Meyer-Overton法則和脂質(zhì)學(xué)說的建立”演變到“蛋白質(zhì)學(xué)說”。吸入性麻醉藥以揮發(fā)性氣體的形式經(jīng)呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，通過肺泡動(dòng)脈進(jìn)入血液，隨體循環(huán)透過血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與細(xì)胞膜表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白相互作用，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)受體功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞電壓敏感性Na+、K+和Ca2+通道的活性，使神經(jīng)細(xì)胞膜超極化。近年來對(duì)新型吸入麻醉藥物的臨床應(yīng)用和機(jī)制研究較多。隨著新的氟化技術(shù)的發(fā)展，安氟烷、異氟烷、七氟醚以及地氟醚等越來越多的更安全地吸入性麻醉劑逐漸進(jìn)入臨床。而地氟醚作為第3代新型的鹵代吸入性麻醉劑，具有血?dú)夥峙湎禂?shù)和組織溶解度最低、起效快和麻醉效果可控性強(qiáng)的特點(diǎn)，并且同時(shí)具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和肌肉松弛的作用。地氟醚等鹵代類吸入麻醉劑通過促進(jìn)γ-氨基丁酸A型(gamma absorptiometry aminobutyric acid,GABAA)受體和甘氨酸等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體開放，抑制其失活，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，從而降低神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用；另一方面作用于脊髓，通過抑制脊髓刺激誘發(fā)的肌肉動(dòng)作電位表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)。吸入麻醉藥的起效時(shí)間、麻醉效能、代謝速率與藥物的血?dú)夥峙湎禂?shù)及血液、組織溶解度有關(guān)。與其他吸入性麻醉劑比較，地氟醚組織溶解度低，在長時(shí)間手術(shù)及肥胖患者應(yīng)用中，由于體內(nèi)藥物累積少，能在停藥后迅速消除，手術(shù)結(jié)束后蘇醒時(shí)間短，蘇醒質(zhì)量高，減少在麻醉恢復(fù)室(postanethesia care unit,PACU)停留時(shí)間并進(jìn)行早期的術(shù)后評(píng)估。此外，地氟醚同樣適合門診手術(shù)麻醉，因門診手術(shù)相對(duì)手術(shù)刺激小，地氟醚既能達(dá)到足夠麻醉效能，又能維持循環(huán)穩(wěn)定，麻醉費(fèi)用也低于靜脈麻醉藥。地氟醚因其氣道刺激性在兒童麻醉中應(yīng)用具有一定爭議性。目前國內(nèi)對(duì)七氟醚的應(yīng)用較廣泛且成熟，而對(duì)地氟醚的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用較局限，且近年內(nèi)尚無較全面的相關(guān)綜述報(bào)道。地氟醚作為新型的吸入性麻醉劑，因其獨(dú)特的藥理特性，具有重要的臨床應(yīng)用前景，本文作者就其理化特性及近年國內(nèi)外的研究進(jìn)展進(jìn)行概述，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)地氟醚的藥理特性和臨床適用范圍。

1　吸入性麻醉劑理化性質(zhì)

1.1吸入性麻醉劑的特點(diǎn)理想的吸入麻醉劑應(yīng)當(dāng)有較高的效能及較低的血液組織溶解度，能迅速達(dá)到平衡，停藥后迅速消除。吸入性麻醉劑的特點(diǎn)：①理化性質(zhì)穩(wěn)定，能夠長期在室溫下儲(chǔ)存，能對(duì)抗物理或代謝的降解，與麻醉設(shè)備或其他藥物接觸不會(huì)產(chǎn)生有毒物質(zhì)，在生產(chǎn)和廢氣排放的整個(gè)周期內(nèi)不損害環(huán)境；②無刺激性氣味，不會(huì)引起氣道痙攣；③血?dú)夥峙湎禂?shù)小，溶解度低，代謝快，麻醉深度易于調(diào)控；④誘導(dǎo)及蘇醒快速、平穩(wěn)；⑤麻醉效能強(qiáng)，可在低濃度下達(dá)到足夠的麻醉深度，以避免缺氧；⑥能達(dá)到足夠的鎮(zhèn)痛和肌松作用，患者不會(huì)出現(xiàn)術(shù)中知曉，達(dá)到安全有效的麻醉；⑦ 對(duì)呼吸和循環(huán)的抑制作用??；⑧在體內(nèi)代謝率低，不會(huì)對(duì)器官功能產(chǎn)生不利影響，分子不應(yīng)有任何有害作用或潛在引起機(jī)體組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)；⑨ 成本相對(duì)低廉。目前大多數(shù)吸入性麻醉劑均具有期望的效果，實(shí)現(xiàn)快速、安全、有效的麻醉。然而，藥物間細(xì)微的差別對(duì)麻醉實(shí)踐和患者管理均會(huì)產(chǎn)生不同的影響。地氟醚因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其具有優(yōu)于其他鹵代吸入性麻醉劑的顯著特性。

1.2地氟醚的理化性質(zhì)地氟醚是一種無色透明、具有刺激性氣味的、第3代鹵代吸入麻醉劑，其結(jié)構(gòu)式為CUF2-O-CPH-CP3，氟原子取代α-乙基碳上的氯原子，這使其沸點(diǎn)、蒸氣壓均發(fā)生了相應(yīng)的改變，增強(qiáng)了其穩(wěn)定性，降低了溶解度和代謝率。地氟醚沸點(diǎn)為23.5℃，接近手術(shù)室室溫，在室溫下蒸氣壓接近大氣壓，需用地氟醚特殊的蒸發(fā)器加熱到39℃保證恒定的蒸發(fā)。地氟醚的儲(chǔ)存溫度在15℃～30℃，最佳儲(chǔ)存溫度為25℃。Kim等[1]發(fā)現(xiàn)地氟醚蒸發(fā)罐(德爾格蒸發(fā)器，德爾格醫(yī)療，德國)受熱后，地氟醚(優(yōu)寧，美國百特醫(yī)療)出現(xiàn)變?yōu)辄S色的情況。因?yàn)榈胤逊悬c(diǎn)低，需要嚴(yán)格密封儲(chǔ)存，加熱蒸發(fā)使用；為達(dá)到較好的密封效果，其特制的蒸發(fā)罐密封墊片中加入了一種丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene,BHT)抗氧化劑，當(dāng)受熱時(shí)，BHT被地氟醚溶解增多，在空氣中被氧化為一種黃色的副產(chǎn)物。 而這種副產(chǎn)物的不良反應(yīng)尚無明確研究。因此，當(dāng)?shù)胤炎兩珪r(shí)應(yīng)引起警惕，注意更換。

2　地氟醚的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2.1血/氣分配系數(shù)與其他吸入性麻醉劑比較，地氟烷的血/氣分配系數(shù)最低(0.42)，其吸入濃度與肺泡濃度能迅速達(dá)到平衡，能精準(zhǔn)調(diào)控麻醉深度、便于早期蘇醒。研究[2-3]表明：與其他麻醉藥比較，地氟醚蘇醒時(shí)間短，患者思維能力、識(shí)別能力和定向力的恢復(fù)更迅速，蘇醒質(zhì)量高，便于患者術(shù)后管理。此外，不同吸入麻醉劑的衰減時(shí)間大致平行于血/氣分配系數(shù)，但隨著麻醉持續(xù)時(shí)間的延長，差異也越來越大。地氟醚消除時(shí)間明顯短于其他麻醉劑[4]，組織溶解度低，能在停藥后迅速消除，同時(shí)避免手術(shù)時(shí)間過長造成麻醉劑在體內(nèi)的累積。

2.2 地氟醚的生物轉(zhuǎn)化和降解地氟醚是所有鹵代吸入麻醉劑中生物轉(zhuǎn)化最低的，僅為0.02%。在體外環(huán)境中，地氟醚在干燥的吸附劑(特別是氫氧化鋇)和高溫(45℃)下會(huì)產(chǎn)生CO，鈉石灰和鋇石灰不產(chǎn)生CO的臨界水量為4.8%和9.7%。因此，只需要確保麻醉劑CO2吸收器中CO2吸收劑含水量足夠就能避免產(chǎn)生CO。所有鹵代吸入麻醉劑在人體內(nèi)代謝，均有可能發(fā)生肝細(xì)胞損傷。在麻醉劑代謝期間，發(fā)生組織乙?；阴；牡鞍卓赡苡|發(fā)潛在的抗原抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。地氟醚對(duì)患者肝腎功能影響較小，其在肝臟代謝率低，能相對(duì)地保證肝血流量(對(duì)肝動(dòng)脈緩沖效應(yīng)影響小)及心輸出量。對(duì)肝功能不全的患者，地氟醚或許是一種最理想的吸入性藥物。在肝硬化患者的麻醉中，地氟醚比氟烷更為合適[5]。Toprak等[6]就地氟醚和異氟醚在施行肝臟切除術(shù)患者維持麻醉進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)，就患者肝、腎和凝血功能進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果表明：地氟醚組[最低肺泡有效濃度(minimum alvenolar concentration,MAC)為1]患者術(shù)后谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素結(jié)果均優(yōu)于異氟醚組。早期對(duì)于揮發(fā)性麻醉劑代謝產(chǎn)生具有腎毒性的無機(jī)氟化物的報(bào)道主要集中在甲氧氟醚和恩氟醚，甲氧氟醚和恩氟醚在腎內(nèi)代謝后會(huì)產(chǎn)生氟離子，其毒性閾值為50 mol·L-1。而地氟醚因?yàn)榫哂忻摲剐远粫?huì)出現(xiàn)腎毒性，地氟醚維持麻醉患者術(shù)后血清氟濃度無增加。有研究[7]對(duì)泌尿外科手術(shù)患者術(shù)后胱抑素C(cystatin C,Cyc)(比肌酐更為敏感地反應(yīng)早期和晚期腎損害)含量進(jìn)行檢測表明：地氟醚不會(huì)加重腎功能不全患者的腎功能損害。地氟醚可以安全地應(yīng)用在腎臟捐贈(zèng)供體的腎臟切除手術(shù)中[8]。因此，地氟醚在肝腎功能不全及老年患者中有較高的應(yīng)用價(jià)值。

3 　地氟醚的藥理作用

3.1心血管系統(tǒng)地氟醚能劑量依賴性地降低心肌收縮力、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)，通過舒張外周血管降低血管阻力。地氟醚對(duì)心血管系統(tǒng)作用分為2個(gè)方面：直接作用和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮效應(yīng)。地氟醚交感神經(jīng)興奮機(jī)制尚未完全明確，可能是直接與上呼吸道受體結(jié)合興奮交感神經(jīng)，或通過對(duì)迷走神經(jīng)抑制強(qiáng)于對(duì)交感神經(jīng)的抑制，從而表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。β-腎上腺素能激活導(dǎo)致血漿腎上腺素和去甲腎上腺素釋放，從而升高血壓和心率。交感神經(jīng)興奮程度與地氟醚的絕對(duì)濃度和濃度上升速度呈正相關(guān)關(guān)系。地氟醚在低濃度時(shí)以交感神經(jīng)活性興奮為主，隨著吸入濃度升高, 自主神經(jīng)活性呈進(jìn)行性抑制, 迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)活性均降低，二者保持均衡狀態(tài)，無明顯交感興奮作用[9]。地氟醚濃度小于6%時(shí)，一般不會(huì)產(chǎn)生氣道刺激和交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)。地氟醚濃度超過0.83～1.00 MAC即可產(chǎn)生交感興奮作用，而這種交感神經(jīng)興奮效應(yīng)在數(shù)分鐘后就會(huì)消失，且不再被重復(fù)刺激。這種交感神經(jīng)活性增強(qiáng)作用，表現(xiàn)在持續(xù)2～4 min的心動(dòng)過速和血壓升高，最大效應(yīng)出現(xiàn)后4～6 min就會(huì)逐漸減弱或消退。地氟醚的這種交感神經(jīng)興奮效應(yīng)可以通過預(yù)給藥或濃度調(diào)整避免：一是利用芬太尼的擬副交感作用，在地氟醚濃度上升至3%～6%前提前給予阿片類藥物。提前給予阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼、可樂定或β-腎上腺素能阻斷藥物能使交感神經(jīng)興奮效應(yīng)最小化；二是注意調(diào)節(jié)地氟醚濃度增加速度，每2～3次呼吸增加0.5%～1.0%，或按1 min增加1%濃度，避免濃度增加過快。地氟醚在低濃度(≤0.83 MAC)時(shí)，心率無明顯升高，隨著濃度的升高(0.83～1.66 MAC)，地氟醚會(huì)引起心率加快，降低MAP及外周血管阻力，抑制心肌收縮力并降低心肌功能，與濃度呈量效關(guān)系[10-11]。但心率改變也基本維持在基線水平，并且在停藥后血壓能迅速回升。地氟醚在長時(shí)間的維持麻醉下，能減輕對(duì)循環(huán)的抑制作用。與異氟醚比較，地氟醚能更快地調(diào)控因手術(shù)刺激引起的血流動(dòng)力學(xué)改變。 區(qū)別于其他吸入性麻醉劑的是地氟醚在較高濃度(1.66 MAC)時(shí)，也不影響心臟指數(shù)(cardiac index,CI)和心室射血分?jǐn)?shù)；對(duì)于心肌收縮力表現(xiàn)為抑制作用，這種抑制作用或能降低術(shù)后心臟并發(fā)癥的發(fā)生率。

心肌保護(hù)效應(yīng)：大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究驗(yàn)證了鹵代吸入麻醉劑的心肌保護(hù)作用，其機(jī)制與缺血再灌注損傷的減少和心肌預(yù)調(diào)節(jié)作用有關(guān)，通過開放線粒體k-ATP通道，增加線粒體活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平，激活或轉(zhuǎn)化酪氨酸激酶、蛋白激酶C和p38絲裂原活化蛋白激酶，介導(dǎo)NO釋放抑制中性粒細(xì)胞活化。促進(jìn)K+通道開放、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而阻止受損細(xì)胞的腫脹和死亡；并且能降低心律失常的發(fā)生。Landoni等[12]對(duì)吸入性麻醉劑在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)心肌保護(hù)效應(yīng)的Meta分析結(jié)果顯示：地氟醚使后旁路心臟指數(shù)增加，肌鈣蛋白下降，強(qiáng)心藥應(yīng)用降低。Sivanna等[13]對(duì)地氟醚和七氟醚在非體外循環(huán)下冠脈搭橋手術(shù)中心肌保護(hù)作用進(jìn)行對(duì)比研究，認(rèn)為2組患者術(shù)后早期體內(nèi)肌酸激酶和肌鈣蛋白水平無明顯差異，表明術(shù)后早期時(shí)間窗二者均有心肌保護(hù)作用；晚期時(shí)間窗通過行心肌灌注顯像表明：晚期窗地氟醚的心肌保護(hù)作用更好。Uhlig等[14]對(duì)吸入麻醉和全憑靜脈麻醉患者死亡率及術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行了系統(tǒng)回顧及Meta分析，認(rèn)為在心臟手術(shù)中，與靜脈麻醉比較，地氟醚能降低患者死亡率及肺部或其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.2呼吸系統(tǒng)地氟醚因其刺激性氣味，在誘導(dǎo)麻醉時(shí)容易引起呼吸道刺激和支氣管痙攣，因此不適用于麻醉誘導(dǎo)，適用于麻醉維持。地氟醚的藥效學(xué)特性具有濃度相關(guān)性。地氟醚濃度≤1 MAC時(shí)，能舒張支氣管平滑肌、降低潮氣量，表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張作用，不會(huì)引起呼吸道刺激、咳嗽、呼吸困難和喉痙攣等氣道反應(yīng)。考慮其機(jī)制是通過環(huán)磷腺苷介導(dǎo)的氣道平滑肌松弛[15]，通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，干擾鈣穩(wěn)態(tài)，直接舒張支氣管平滑肌, 從而達(dá)到支氣管擴(kuò)張作用。但當(dāng)濃度>1.5 MAC時(shí)，會(huì)增加氣道阻力，并產(chǎn)生呼吸道刺激作用引起氣道反應(yīng)[16]，這種效應(yīng)與患者的年齡、吸煙飲酒史、阿片類藥物使用史也有一定相關(guān)性；其機(jī)制在于激活了感覺神經(jīng)C-纖維的A1，但這種呼吸道刺激作用可以通過阿片類藥物和鎮(zhèn)靜麻醉藥拮抗[17]。Dalal 等[18]選擇94例行宮腔鏡手術(shù)患者分別給予地氟醚和七氟醚麻醉維持，研究認(rèn)為提前給予芬太尼(1 μg·kg-1)能降低患者氣道反應(yīng)發(fā)生率，且地氟醚組患者蘇醒時(shí)間短、意識(shí)恢復(fù)快、更早地響應(yīng)指令并回答問題。地氟醚在胸外科手術(shù)中已廣泛應(yīng)用，胸外科手術(shù)中常常采用單肺通氣。缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)是肺循環(huán)缺氧狀態(tài)下重要的自身調(diào)節(jié)保護(hù)機(jī)制，可使非通氣側(cè)肺小動(dòng)脈收縮，使缺氧部分的血流向通氣側(cè)轉(zhuǎn)移，維持血氧飽和度，在單肺通氣中，地氟醚對(duì)HPV表現(xiàn)為抑制作用，地氟醚濃度依賴性地降低非通氣肺的分流分?jǐn)?shù)和灌注量，但不影響氧合功能，這可能與地氟醚濃度依賴性地降低心輸出血量從而增強(qiáng)HPV效應(yīng)有關(guān)。兩者在平衡過程中，氧分壓(PaO2)可保持在正常范圍內(nèi)。此外，地氟醚能更早地恢復(fù)吞咽功能和氣道保護(hù)性反射，能早期拔管和減少呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

3.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)地氟醚通過動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)對(duì)顱內(nèi)血管的作用來影響顱內(nèi)壓。地氟醚濃度升高時(shí)，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)灌注量增高，顱內(nèi)壓及腦脊液壓力也相應(yīng)升高。地氟醚的這種腦血管效應(yīng)與全身外周血管無相關(guān)性，不受平均動(dòng)脈壓改變影響。地氟醚濃度在0.5～1.0 MAC時(shí)能增加腦血流速度，在1.0 MAC時(shí)最為明顯，隨著濃度增加，在1.5 MAC時(shí)腦血流速度無明顯增加[19]。因此應(yīng)警惕術(shù)前是否存在顱內(nèi)高壓及顱內(nèi)占位，這種情況不適用地氟醚，或應(yīng)以低濃度地氟醚維持麻醉(≤0.8 MAC)。

4 　地氟醚的臨床應(yīng)用

4.1價(jià)格與成本地氟醚因其理化性質(zhì)穩(wěn)定，具有蒸氣壓高和易于儲(chǔ)存等特點(diǎn)，其血/氣分配系數(shù)低，能迅速達(dá)到肺泡有效濃度，麻醉深度易于調(diào)控。體內(nèi)代謝率的特點(diǎn)使其在肥胖與老年患者日益增多的麻醉環(huán)境下，具有越來越大的潛在優(yōu)勢(shì)，或?qū)⒊蔀楦哂信R床應(yīng)用價(jià)值的新型吸入性麻醉劑。地氟醚起效快、蘇醒時(shí)間短，使其在日間手術(shù)和術(shù)后早期評(píng)估方面具有應(yīng)用價(jià)值。此外，也應(yīng)當(dāng)關(guān)注麻醉藥物的成本。低流量和閉路麻醉是節(jié)約麻醉成本的一種措施。低流量麻醉是指實(shí)施麻醉所用的新鮮氣體流量(fresh gas flow，F(xiàn)GF)<1 L·min-1，顯著低于該患者的分鐘通氣量。隨著FGF減少，重復(fù)吸入的氣體容量增加，而系統(tǒng)排出的氣體容積減少，地氟醚血?dú)夥峙湎禂?shù)低、組織攝取少、代謝率低的特性使其更適用于低流量麻醉[20-21]。一方面節(jié)省費(fèi)用，減少麻醉成本；另一方面排出的氣體減少，減輕麻醉劑對(duì)環(huán)境的污染。在短小手術(shù)中，地氟醚既能滿足麻醉效能，同時(shí)價(jià)格也遠(yuǎn)小于靜脈麻醉藥。

4.2地氟醚在肥胖患者中的應(yīng)用肥胖患者在麻醉早期復(fù)蘇期間通氣不足，氣道梗阻和去飽和的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些患者可能需要更快的蘇醒、更早恢復(fù)氣道保護(hù)反射。 地氟醚的親脂性、脂溶性最低，在脂肪組織中的蓄積量極少，并且其攝入量與體質(zhì)量指數(shù)(body mass indexm,BMI)無相關(guān)性。部分研究證實(shí)在超重(BMI≥24 kg·m-2)、肥胖(BMI≥28 kg·m-2)及病態(tài)肥胖(BMI≥35 kg·m-2)患者的麻醉中，與七氟醚比較，地氟醚停藥后迅速消除、快速蘇醒[22]。Liu 等[23]對(duì)病態(tài)肥胖患者麻醉后復(fù)蘇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析表明：與異氟醚和丙泊酚組比較，地氟醚組患者蘇醒時(shí)間較短，蘇醒較徹底，定向力恢復(fù)較快，運(yùn)動(dòng)評(píng)分高，血氧飽和度更穩(wěn)定，在蘇醒室時(shí)間短；而術(shù)后惡心和嘔吐、疼痛主訴等不良反應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。七氟醚延長了氣道保護(hù)反射恢復(fù)時(shí)間，地氟醚有利于肥胖患者麻醉蘇醒階段氣道保護(hù)反射的早期恢復(fù)。地氟醚的上述優(yōu)勢(shì)使其在減脂手術(shù)中有更廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值[22]。地氟醚可用于肥胖患者的維持麻醉[22-24]。

4.3地氟醚在小兒麻醉中的應(yīng)用地氟醚因具有刺激性氣味，過去在小兒麻醉應(yīng)用研究中具有一定爭議性，認(rèn)為可能會(huì)引起氣道不良反應(yīng)(咳嗽、喉痙攣和氣道分泌物增多等)，故而不適用于無氣管插管的小兒麻醉誘導(dǎo)和維持，慎用于6歲以下兒童經(jīng)喉罩麻醉的術(shù)中維持。在應(yīng)用其他藥物進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)及氣管插管后，地氟醚可適用于嬰兒和兒童的麻醉維持。有研究[25-27]認(rèn)為地氟醚較七氟醚更適用于小兒麻醉。地氟烷具有最低的血/氣分配系數(shù)、能在停藥后迅速消除、蘇醒快的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用在小兒手術(shù)中[25, 28-31]，例如神經(jīng)外科[25-26]、泌尿外科、眼科手術(shù)[29]和疝修補(bǔ)術(shù)[30]等。因地氟醚具有交感神經(jīng)興奮作用，術(shù)中MAP和心率并非單純與地氟醚呼氣末濃度有相關(guān)性，故而不能僅通過MAP和心率來監(jiān)測麻醉深度。在發(fā)育正常兒童的地氟醚麻醉中，腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)值與地氟醚呼氣末濃度呈一定的量效關(guān)系，可應(yīng)用在地氟醚維持麻醉時(shí)麻醉深度的監(jiān)測。另一方面，地氟醚具有增強(qiáng)肌松的作用，應(yīng)減少肌松藥用量。地氟烷七氟烷哪種吸入性麻醉劑肌松增效作用更強(qiáng)尚存在爭議。Kim等[27]就地氟烷和七氟烷對(duì)小兒肌松恢復(fù)的影響進(jìn)行了對(duì)比觀察，結(jié)果表明：與七氟醚比較，地氟烷維持麻醉的患兒自主呼吸恢復(fù)與指令動(dòng)作響應(yīng)時(shí)間、拔管時(shí)間和成功率等具有明顯優(yōu)勢(shì)，這提示地氟烷對(duì)肌松恢復(fù)作用優(yōu)于七氟烷。此外，地氟醚對(duì)小兒食管下括約肌功能無明顯影響，在反流誤吸危險(xiǎn)較高的兒童麻醉時(shí)選用地氟醚可能更為安全。

Gupta等[25]對(duì)地氟醚和七氟醚對(duì)比研究認(rèn)為：與七氟醚比較，地氟醚維持麻醉的拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間和蘇醒時(shí)間短，蘇醒質(zhì)量高，無明顯循環(huán)抑制作用，且其術(shù)后肝腎功能、恢復(fù)情況、惡心嘔吐、術(shù)后疼痛、眼心反射發(fā)生率無明顯差異[21]。Ghoneim等[26]對(duì)小兒神經(jīng)外科手術(shù)中地氟醚、七氟醚和異氟醚的蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間進(jìn)行對(duì)比研究，認(rèn)為地氟醚組患者蘇醒時(shí)間及Aldrete評(píng)分(≥9分)明顯優(yōu)于異氟醚，蘇醒質(zhì)量更高。這種時(shí)間差異性在其他患者人群中或許無明顯優(yōu)勢(shì)，但在神經(jīng)外科手術(shù)中，便于術(shù)后管理，有助于早期評(píng)估、早期發(fā)現(xiàn)可能存在的神經(jīng)功能缺損，便于早期干預(yù)以防止造成永久性的損害，從而改善手術(shù)結(jié)果。He等[32]就現(xiàn)有地氟醚及七氟醚在小兒麻醉中的對(duì)比實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，認(rèn)為地氟醚組患者拔管時(shí)間、睜眼時(shí)間和蘇醒時(shí)間均優(yōu)于七氟醚組，躁動(dòng)也比七氟醚組更少[33]；PONV及出現(xiàn)疼痛時(shí)間明無明顯差異。因此，地氟醚也適用于兒童麻醉維持。

4.4地氟醚在糖尿病患者中的應(yīng)用Dikmen等[34]對(duì)糖尿病大鼠動(dòng)物模型的研究表明：地氟醚和七氟醚組大鼠術(shù)后24 h血漿葡萄糖含量無明顯升高。Schricker等[35]認(rèn)為地氟醚能有效地減少腹部手術(shù)所引起的高血糖反應(yīng)，血漿葡萄糖濃度雖有升高，但仍維持在正常范圍；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在結(jié)直腸手術(shù)患者中，地氟醚復(fù)合瑞芬太尼及地氟醚復(fù)合硬膜外麻醉均能減輕高血糖反應(yīng)，但不能完全改善血糖利用率降低。手術(shù)應(yīng)激下體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境發(fā)生相應(yīng)改變，血漿皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素濃度升高，拮抗胰島素功能，造成胰島素抵抗、葡萄糖利用受損，從而引起高血糖反應(yīng)。Marana等[36]對(duì)腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)中及術(shù)后血漿激素測定發(fā)現(xiàn)：地氟醚組血漿白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和血糖水平無明顯升高，促腎上腺皮質(zhì)激素(adenocorticotropic hormone,ACTH)和皮質(zhì)醇水平也無明顯升高，這與地氟醚能較好地調(diào)控下丘腦-垂體軸有關(guān)；因此地氟醚在患有糖尿病、敗血癥、腫瘤和免疫抑制的患者中或有更好的應(yīng)用價(jià)值。糖尿病患者多伴有靶器官損害，肝腎功能不全，地氟醚肝腎代謝率低、肝腎功能影響小的特點(diǎn)可能對(duì)糖尿病患者的應(yīng)用有一定優(yōu)勢(shì)，地氟醚對(duì)圍術(shù)期血糖的影響及在糖尿病患者麻醉中的應(yīng)用還需進(jìn)一步探討。

4.5地氟醚在眼科手術(shù)中的應(yīng)用眼科手術(shù)時(shí)間短，日間手術(shù)也越來越多，要求蘇醒時(shí)間短。斜視手術(shù)患者多為兒童，需要全身麻醉。一方面兒童的解剖發(fā)育特點(diǎn)與成人有明顯區(qū)別，另一方面斜視矯正手術(shù)中牽拉眼外肌(extraocular muscles，EOM)容易誘發(fā)眼心反射(oculocardiac reflex，OCR)，靜脈麻醉時(shí)一旦發(fā)生眼心反射，多需停止手術(shù)操作或予以藥物干預(yù)。因此，合理的麻醉方式、麻醉藥物的選擇、適宜的麻醉深度就顯得格外重要。Choi等[37]研究表明：地氟醚和七氟醚在小兒斜視矯正手術(shù)中,OCR發(fā)生率明顯低于丙泊酚組和瑞芬太尼組。Oh等[38]研究表明：地氟醚與七氟醚眼心反射發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，地氟醚可安全地應(yīng)用在小兒斜視矯正手術(shù)。眼心反射最常見的表現(xiàn)是在牽拉眼外肌時(shí)突發(fā)竇性心竇過緩。地氟醚或可減少眼心反射的發(fā)生率，其機(jī)制為以下2個(gè)方面：一是通過直接興奮交感神經(jīng)提高HR；二是對(duì)因迷走神經(jīng)的抑制作用占優(yōu)勢(shì)，從而相對(duì)地提高HR。Karaman等[39]對(duì)地氟醚維持麻醉的小兒斜視手術(shù)中不同BIS值下OCR發(fā)生率進(jìn)行了對(duì)比，以4%～7%地氟醚維持麻醉，當(dāng)BIS值<50時(shí)OCR發(fā)生率明顯降低，且與牽拉肌肉位置無相關(guān)性；對(duì)小兒斜視術(shù)中眼壓及血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行了對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：地氟醚和七氟醚組眼壓均維持在正常范圍，血流動(dòng)力學(xué)也均穩(wěn)定，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。因此，地氟醚可安全應(yīng)用于眼科手術(shù)。

4.6地氟醚在婦產(chǎn)科手術(shù)中的應(yīng)用孕婦體內(nèi)吸入性麻醉劑MAC值會(huì)相應(yīng)降低，因此當(dāng)使用吸入性麻醉劑時(shí)要以低濃度吸入。婦科分娩或手術(shù)時(shí)建議地氟醚濃度為3%(0.5 MAC)。Karaman等[41]對(duì)3%地氟醚、1%七氟醚、羅哌卡因硬膜外麻醉下，母體外周血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、MAP和HR改變進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)地氟醚組母外周血流動(dòng)力學(xué)、MAP和HR高于其余2組；而新生兒Apgar評(píng)分及神經(jīng)適應(yīng)能力評(píng)分(neurological adaptive capacity score，NACS)無明顯差異；地氟醚的這種循環(huán)改變是否會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的臨床影響尚未發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，要注意吸入性麻醉劑的子宮肌肉收縮的抑制作用，警惕因子宮收縮不足引起子宮大量失血。地氟醚和七氟醚對(duì)子宮肌肉收縮的抑制作用相同，兩者引起的失血量無差異；2%～4%地氟醚在經(jīng)陰道分娩術(shù)中能達(dá)到較好的麻醉效果且不引起子宮大量出血[42]。吸入麻醉與硬膜外麻醉2種麻醉方式下胎兒血?dú)夂退釅A值無明顯差異。地氟醚在產(chǎn)科的應(yīng)用尚不如七氟醚應(yīng)用的廣泛，仍需進(jìn)一步研究。

4.7用法用量在成人麻醉中，麻醉誘導(dǎo)后，地氟醚可以0.5～1.0 MAC為起始量，建議每2～3次呼吸后將地氟醚濃度增加0.5%～1.0%(流量4～6 L·min-1)直到達(dá)到所需麻醉深度。一旦達(dá)到足夠麻醉深度后，新鮮氣體流量可減少到1～3 L·min-1。地氟醚肺泡濃度能迅速達(dá)到其吸入濃度。當(dāng)?shù)胤押魵饽舛葹?%～11%時(shí)，在2～4 min內(nèi)即可產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。通過緩慢提高濃度的方式避免因濃度升高過快所引起的交感神經(jīng)興奮效應(yīng)，同時(shí)當(dāng)開始吸入地氟醚后所出現(xiàn)的HR和血壓升高也不能單純地認(rèn)為是麻醉深度不足。地氟醚引起的HR和血壓升高多為一過性，在老年患者發(fā)生率更低；可能不需要治療或通過麻醉預(yù)處理降低發(fā)生率?？梢愿鶕?jù)情況預(yù)先給予適量靜脈阿片類藥物或短效β-受體阻滯劑，如艾司洛爾。在停藥時(shí)幾乎不需要逐漸減量，在手術(shù)結(jié)束時(shí)完全停藥即可。并建議在深度麻醉時(shí)，進(jìn)行所有氣道操作(吸引或拔管)。Reyes等[43]認(rèn)為地氟醚0.62 MAC時(shí)拔管，無氣道不良反應(yīng)發(fā)生。

5　結(jié)　語

地氟醚作為一種新型的吸入性麻醉劑，特有的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性使其能精準(zhǔn)調(diào)控麻醉深度，快速蘇醒，術(shù)后并發(fā)癥少，這些特點(diǎn)使其成為成人和兒科患者手術(shù)中維持麻醉的一種較好的吸入性麻醉劑。因其呼吸道刺激作用，通常認(rèn)為在誘導(dǎo)時(shí)會(huì)引起嗆咳、屏氣，甚至出現(xiàn)喉痙攣，因而不適用于麻醉誘導(dǎo)。地氟醚具有循環(huán)抑制作用小、血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)迅速；蘇醒、拔管、定向時(shí)間短，即停藥后迅速消除、蘇醒快、蘇醒質(zhì)量高；體內(nèi)代謝率低等優(yōu)勢(shì)。麻醉時(shí)長對(duì)恢復(fù)時(shí)間影響最小，能縮短患者在麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間和住院時(shí)間，并有利于神經(jīng)外科術(shù)后患者神經(jīng)功能的早期評(píng)估。日間手術(shù)、老年人、肥胖患者日益增多，地氟醚作為一種新型的吸入性麻醉劑，在老年、肥胖和肝腎功能不全等特殊人群及日間手術(shù)、長時(shí)間手術(shù)中將有更大的應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kim DJ, Jung KT. The yellow discoloration of desflurane [J]. Korean J Anesthesiol ,2017, 70(2): 224-225.

[2] Welborn LG,Hannallah RS,Norden JM,et al. Comparison of emergence and recovery characteristics of sevoflurane, desflurane,and halothone in pediatric ambulatory patients[J]. Anesth Analg,1996,83(5):917-920.

[3] Min KJ, Hoon LJ, Jin LH, et al. Comparison of emergence time in children undergoing minor surgery according to anesthetic: desflurane and sevoflurane [J]. Yonsei Med J, 2013, 54(3): 732-738.

[4] Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement times of inhaled anesthetics [J]. Anesth Analg, 1997, 85(3): 681-686.

[5] Starczewska MH, Mon W, Shirley P. Anaesthesia in patients with liver disease [J]. Curr Opin Anaesthesiol, 2017, 30(3): 392-398.

[6] Toprak HI, Sahin T, Aslan S, et al. Effects of desflurane and isoflurane on hepatic and renal functions and coagulation profile during donor hepatectomy [J]. Transplant Proc, 2012,44(6): 1635-1639.

[7] Duymaz G, Yagar S, ?zg?k A. Comparison of effects of low-flow sevoflurane and low-flow desflurane anaesthesia on renal functions using cystatin c [J]. Turkish J Anaesthesiol, Reanim, 2017, 45(2): 93-97.

[8] Kim MS, Lee JR, Kim MS, et al. Kidney function in living donors undergoing nephrectomy by sevoflurane or desflurane anesthesia [J]. Yonsei Med J, 2013, 54(5): 1266-1272.

[9] Eger EI, Weiskopf RB. Sympathetic hyperactivity during desflurane anesthesia [J]. Anesthesiology, 1994, 80(2): 482-483.

[10]Weiskopf RB, Cahalan MK, Nd EE, et al. Cardiovascular actions of desflurane in normocarbic volunteers [J]. Anesth Analg, 1991, 73(2): 143.

[11]Weiskopf RB. Cardiovascular effects of desflurane in experimental animals and volunteers [J]. Anaesthesia, 1995, 50 (Suppl):14-17.

[12]Landoni G, Biondi-Zoccai GG, Zangrillo A, et al. Desflurane and sevoflurane in cardiac surgery: A meta-analysis of randomized clinical trials [J]. J Cardiothorac Vascular Anesth, 2007, 21(4): 502-511.

[13]Sivanna U, Joshi S, Jagadeesh A, et al. A comparative study of pharmacological myocardial protection between sevoflurane and desflurane at anaesthestic doses in patients undergoing off pump coronary artery bypass grafting surgery [J]. Indian J Anaesth, 2015, 59(5): 282-286.

[14]Uhlig C, Bluth T, Schwarz K, et al. Effects of volatile anesthetics on mortality and postoperative pulmonary and other complications in patients undergoing surgery: a systematic review and meta-analysis [J]. Anesthesiology, 2016, 124(6): 1230-1245.

[15]Zhou J, Iwasaki S, Yamakage M. Time- and dose-dependent effects of desflurane in sensitized airways [J]. Anesth Anal, 2017, 124(2): 465-471.

[16]De Oliverira GS Jr, Fitzgerald PC, Ahmad S, et al. Desflurane/fentanyl compared with sevoflurane/fentanyl on awakening and quality of recovery in outpatient surgery using a laryngeal mask airway: a randomized, double-blinded controlled trial [J]. J Clin Anesthesia, 2013, 25(8): 651-658.

[17]Satoh J, Yamakage M. Desflurane induces airway contraction mainly by activating transient receptor potential a1 of sensory C-fibers [J]. J Anesth, 2009, 23(4): 620-623.

[18]Dalal KS, Choudhary MV, Palsania AJ, et al. Desflurane for ambulatory anaesthesia: A comparison with sevoflurane for recovery profile and airway responses [J]. Indian J Anaesth, 2017, 61(4): 315-320.

[19]Luginbuehl IA, Fredrickson MJ, Karsli C, et al. Cerebral blood flow velocity in children anaesthetized with desflurane [J]. Paediatric Anaesth, 2003, 13(6): 496-500.

[20]Horwitz M, Jakobsson JG. Desflurane and sevoflurane use during low- and minimal-flow anesthesia at fixed vaporizer settings [J]. Minerva Anestesiol, 2016, 82(2): 180-185.

[21]Isik Y, Goksu S, Kocoglu H, et al. Low flow desflurane and sevoflurane anaesthesia in children [J]. Eur J Anaesthesiol, 2006, 23(1): 60-64.

[22]McKay RE, Malhotra A, Cakmakkaya OS, et al. Effect of increased body mass index and anaesthetic duration on recovery of protective airway reflexes after sevofluranevsdesflurane [J]. Br J Anaesthesia, 2010, 104(2): 175-182.

[23]Liu FL, Cherng YG, Chen SY, et al. Postoperative recovery after anesthesia in morbidly obese patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Can J Anaesth, 2015, 62(8): 907-917.

[24]Juvin P, Vadam C, Malek L, et al. Postoperative recovery after desflurane, propofol, or isoflurane anesthesia among morbidly obese patients: a prospective, randomized study [J]. Anesth Anal, 2000, 91(3): 714-719.

[25]Gupta P, Rath GP, Prabhakar H, et al. Comparison between sevoflurane and desflurane on emergence and recovery characteristics of children undergoing surgery for spinal dysraphism [J]. Indian J Anaesth, 2015, 59(8): 482-487.

[26]Ghoneim AA, Azer MS, Ghobrial HZ, et al. Awakening properties of isoflurane, sevoflurane, and desflurane in pediatric patients after craniotomy for supratentorial tumours [J]. J Neurosurg anesthesiol, 2015, 27(1): 1-6.

[27]Kim JM, Lee JH, Lee HJ, et al. Comparison of emergence time in children undergoing minor surgery according to anesthetic: desflurane and sevoflurane [J]. Yonsei Med J, 2013, 54(3): 732-738.

[28]Oofuvong M, Siripruekpong S, Naklongdee J, et al. Comparison the incidence of emergence agitation between sevoflurane and desflurane after pediatric ambulatory urologic surgery [J]. J Med Assoc Thailand, 2013, 96(11): 1470-1475.

[29]Sethi S, Ghai B, Ram J, et al. Postoperative emergence delirium in pediatric patients undergoing cataract surgery--a comparison of desflurane and sevoflurane [J]. Paediatr Anaesth, 2013, 23(12): 1131-1137.

[30]Sale SM, Read JA, Stoddart PA, et al. Prospective comparison of sevoflurane and desflurane in formerly premature infants undergoing inguinal herniotomy [J]. Br Anaesth, 2006, 96(6): 774-778.

[31]Magni G, Rosa IL, Melillo G, et al. A comparison between sevoflurane and desflurane anesthesia in patients undergoing craniotomy for supratentorial intracranial surgery [J]. Anesth Anal, 2009, 109(2): 567-571.

[32]He J, Zhang Y, Xue R, et al. Effect of desflurane versus sevoflurane in pediatric anesthesia: a meta-analysis [J]. J Pharm Pharmaceut Sci, 2015, 18(2): 199-206.

[33]Choi GJ, Baek CW, Kang H, et al. Emergence agitation after orthognathic surgery: A randomised controlled comparison between sevoflurane and desflurane [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2015, 59(2): 224-231.

[34]Dikmen B, Arpaci AH, Kalayci D, et al. Are there any effects of sevoflurane and desflurane anaesthesia on blood glucose levels in acute hyperglycemic diabetic rats? [J]. Bratis Lek Listy, 2016, 117(6): 351-354.

[35]Schricker T, Galeone M, Wykes L, et al. Effect of desflurane/remifentanil anaesthesia on glucose metabolism during surgery: a comparison with desflurane/epidural anaesthesia [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2004, 48(2): 169-173.

[36]Marana E, Russo A, Colicci S, et al. Desflurane versus sevoflurane: a comparison on stress response [J]. Minerva Anestesiol, 2013, 79(1): 7-14.

[37]Choi SR, Park SW, Lee JH, et al. Effect of different anesthetic agents on oculocardiac reflex in pediatric strabismus surgery [J]. J Anesth, 2009, 23(4): 489-493.

[38]Oh AY, Yun MJ, Kim HJ, et al. Comparison of desflurane with sevoflurane for the incidence of oculocardiac reflex in children undergoing strabismus surgery [J]. Br J Anaesth, 2007, 99(2): 262-265.

[39]Karaman T, Demir S, Dogru S, et al. The effect of anesthesia depth on the oculocardiac reflex in strabismus surgery [J]. J Clin Monitor Comput, 2016, 30(6): 889-893.

[40]Park JT, Lim HK, Jang KY, et al. The effects of desflurane and sevoflurane on the intraocular pressure associated with endotracheal intubation in pediatric ophthalmic surgery [J]. Korean J Anesthesiol, 2013, 64(2): 117-121.

[41]Karaman S, Akercan F, Aldemir O, et al. The maternal and neonatal effects of the volatile anaesthetic agents desflurane and sevoflurane in caesarean section: a prospective, randomized clinical study [J].J Int Med Res, 2006, 34(2): 183-192.

[42]Abboud TK, Swart F, Zhu J, et al. Desflurane analgesia for vaginal delivery [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 1995, 39(2): 259-261.

[43]Reyes A, Lopez M, de la Gala F, et al. End-tidal desflurane concentration for tracheal extubation in adults [J]. Rev Esp Anestesiol Reanim, 2017, 64(1): 13-18.