復(fù)發(fā)/難治性兒童B淋巴母細胞淋巴瘤1例報告及文獻復(fù)習(xí)

高　歡，白元松，代恩勇，韓　冷，盧振霞，趙亞男

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院血液科，吉林 長春 130033)

淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma, LBL)是一類來源于前體淋巴母細胞的高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)，占所有NHL的2%～4%，是我國兒童和青少年NHL中最常見的病理類型，約占兒童NHL的 40%。淋巴母細胞為不成熟的淋巴細胞，當骨髓浸潤≥25%時，與急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)難以區(qū)分，因此WHO2008年分類中，將兩者列為一類疾病。LBL根據(jù)免疫表型可分T淋巴母細胞淋巴瘤(T cell lymphoblastic lymphoma,T-LBL)和B淋巴母細胞淋巴瘤(B cell lymphoblastic lymphoma,B-LBL)，其中T-LBL約占80%，好發(fā)于青少年男性，縱隔腫塊、淋巴結(jié)腫大是其主要臨床表現(xiàn)；B-LBL約占20%，多見于兒童，易發(fā)生皮膚和骨髓浸潤[1]。B-LBL具有起病急、進展快、緩解率低、復(fù)發(fā)及死亡率高等特點，因發(fā)病率較低，大規(guī)模的臨床研究較少，目前有關(guān)其臨床特點和治療的報道均較少。本文作者將本院血液腫瘤科收治的1例兒童B-LBL病例的臨床資料和診療過程進行分析，并通過查閱、復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，對復(fù)發(fā)/難治性急性B-LBL發(fā)病過程中的主要臨床特點、治療方案和預(yù)后影響因素等進行系統(tǒng)闡述，為今后臨床方案的選擇提供依據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料男性，7歲，因“右側(cè)頸部腫塊1個月”于2012年3月6日入院。

1.2臨床表現(xiàn)和體格檢查患者首診入院前1個月無意間發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫塊，約鴿卵大小，無疼痛，無表面紅腫及破潰，伴乏力，無發(fā)熱、盜汗，無心悸、胸悶、氣短，于當?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療(具體藥物名稱及劑量不詳)無明顯好轉(zhuǎn)。入院查體：右頸部可觸及數(shù)枚大小不等的淋巴結(jié)，最大者直徑約1.5 cm，質(zhì)韌，邊界清楚，活動度尚可，局部無壓痛。胸骨體壓痛(-)，肝脾肋下未觸及。

1.3實驗室和其他輔助檢查血常規(guī):白細胞5.40×109L-1，β2微球蛋1 632 μg·L-1。頸部淋巴結(jié)彩超：雙側(cè)頸部胸鎖乳突肌深面及頸鞘旁可見多個扁平淋巴結(jié)，左側(cè)較大者1.69 cm×0.60 cm，右側(cè)較大者1.90 cm×1.01 cm，皮髓質(zhì)界限不清。2012年3月9日右頸部淋巴結(jié)病理示：B-LBL；免疫組織化學(xué)顯示：CD20、CD79a、PAX-5、TDT、CD10、BCL-2和CD23陽性，KI-67 60%，余CD21、CD3、CD5、bcl-6、CYCLIND-1和Mum-1染色陰性。

1.4診斷和鑒別診斷患者癥狀主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，彩超提示皮髓質(zhì)界限不清，可初步排除炎性增生及淋巴結(jié)結(jié)核所致的腫大，傾向考慮惡性增生，進一步行淋巴結(jié)活檢及免疫組織化學(xué)檢查(CD20、CD79提示B細胞來源，TDT提示母細胞來源)提示B淋巴母細胞淋巴瘤。綜上，可明確診斷為NHL(B淋巴母細胞型A組)，因患者拒絕行骨髓象、CT等檢查，無法明確具體分期及是否存在骨髓累及，故需與B-LBL鑒別。

1.5治療和轉(zhuǎn)歸患者首診入院后拒絕進一步治療，自行中藥治療，癥狀未緩解。2012年12月10日為進一步治療再入本科查骨髓象示幼稚淋巴細胞26%，明確診斷為NHL Ⅳ期A組(B淋巴母細胞型)。2012年12月20日起予“長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺+潑尼松”方案誘導(dǎo)，2012年12月13日、2012年12月27日、2013年1月10日“甲氨蝶呤+地塞米松”鞘內(nèi)注射，2012年1月14日復(fù)查骨髓象幼稚淋巴細胞3%。2013年1月18日起“環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+巰基嘌呤”方案化療2個周期，2013年1月27日、2月26日、3月8日鞘內(nèi)注射，期間復(fù)查骨髓象為完全緩解(complete remission，CR)。4月10日起予“巰基嘌呤+大劑量甲氨蝶呤”3個周期，4月22日、5月6日、6月11日甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射。2013年7月8日骨髓象幼稚淋巴細胞10%，7月16日起給予“長春新堿+柔紅霉素+潑尼松”方案2個周期，10月9日骨髓象幼稚淋巴細胞3.5%。8月30日和10月11日鞘內(nèi)注射，10月12日起“異環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷”方案1個周期，11月4日鞘內(nèi)注射，11月21日骨髓象幼稚淋巴細胞13%，予“地塞米松+米托蒽醌+培門冬酶+長春新堿”方案1個周期，12月20日骨髓象幼稚淋巴細胞1%。2014年2月13日起予“地塞米松+長春新堿+甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺+依托泊苷”方案1個周期，2014年4月16日骨髓象幼稚淋巴細胞9.5%，予“地塞米松+阿糖胞苷+長春新堿+甲氨蝶呤”1個周期，5月14日骨髓象幼稚淋巴細胞2.5%。2014年7月7日骨髓象幼稚淋巴細胞2.5%，7月8日起予“長春新堿+地塞米松+巰基嘌呤+甲氨蝶呤”方案維持治療；2014年10月骨髓象幼稚淋巴細胞3%，口服“巰基嘌呤+甲氨蝶呤”維持治療(巰基嘌呤50 mg·d-1；甲氨蝶呤25 mg，每周1次)，定期復(fù)查骨髓象提示幼稚淋巴細胞<5%，末次骨髓象2017年8月8日仍為CR，流式細胞術(shù)檢測未見異常免疫表型細胞。

2　討　論

該患兒以頸部無痛性淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)，病理證實為B-LBL，短期內(nèi)發(fā)生骨髓累及，發(fā)展為ALL，予以ALL化療方案，25 d后骨髓象CR。維持約6個月后出現(xiàn)第1次復(fù)發(fā)，隨后反復(fù)復(fù)發(fā)，期間多次更換化療方案，最終達CR后長期口服巰基嘌呤+甲氨蝶呤維持，現(xiàn)已維持CR 3年余。

根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻[2]報道：約18%T-LBL患兒明確診斷時即存在骨髓浸潤，3%存在神經(jīng)系統(tǒng)受累。而2005年《非霍奇金淋巴瘤-法蘭克福-蒙斯特協(xié)作組》(NHL-BFM)對2 084例NHL患者進行的臨床分析中，約32%的B-LBL患者發(fā)生骨髓浸潤，5%存在神經(jīng)系統(tǒng)受累[3]，由此可見，與T-LBL比較，B-LBL更易發(fā)生骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)累及。該例患兒初診時未明確是否骨髓累及，8個月后復(fù)診骨髓象示B淋巴母細胞白血病，可見該類疾病進展迅速，短期內(nèi)即發(fā)生骨髓浸潤，因此，對于臨床首診無骨髓累及的LBL應(yīng)早期積極治療，目前采用類似ALL的大劑量化療方案即德國BFM-90方案或相關(guān)改良方案使得LBL誘導(dǎo)緩解率達90%以上，顯著高于傳統(tǒng)CHOP方案[4-6]。這可能與LBL細胞抑制FAS信號通路、減弱其介導(dǎo)的凋亡作用、而導(dǎo)致CHOP方案耐藥有關(guān)[7]。BFM-90方案是通過大劑量分次給藥及交替用藥，使血藥濃度穩(wěn)定于較高水平，同時減少腫瘤耐藥，盡可能覆蓋腫瘤細胞增殖周期[7]，從而更有效地殺滅腫瘤細胞。

復(fù)發(fā)性淋巴瘤是指初次化療后獲得CR后復(fù)發(fā)的淋巴瘤。難治性淋巴瘤滿足以下任何一項即可：①經(jīng)標準方案規(guī)范化療4個療程，腫瘤縮小<50%或病情進展；②經(jīng)標準方案化療達CR，但半年內(nèi)復(fù)發(fā)；③CR后2次或2次以上復(fù)發(fā)；④造血干細胞移植后復(fù)發(fā)[8]；結(jié)合定義，該例患兒可明確為復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤。其經(jīng)ALL強烈化療方案誘導(dǎo)獲得CR后曾多次復(fù)查骨髓象提示復(fù)發(fā)，且首次CR后持續(xù)緩解期達6個月，二次、三次誘導(dǎo)緩解后CR期持續(xù)4個月左右，提示B-LBL存在反復(fù)復(fù)發(fā)趨勢，且首次復(fù)發(fā)后二次復(fù)發(fā)及反復(fù)復(fù)發(fā)可能性更大，CR持續(xù)期更短。據(jù)統(tǒng)計，二次復(fù)發(fā)或反復(fù)復(fù)發(fā)(包括2次誘導(dǎo)緩解失敗或多療程誘導(dǎo)不能達到CR)患者經(jīng)多方案誘導(dǎo)緩解率僅約40%[9-10]。臨床治療中，多例患者因反復(fù)復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)緩解周期長而放棄治療，使得B-LBL最終緩解率更低，因此，對此類疾病進行合理的危險度分層及預(yù)后評價尤為重要。

LBL根據(jù)IPI評分分為低危(0～1分)、中低危(2分)、中高危(3分)和高危(4～5分)，也有通過St-jude分期及血清LDH水平分為低危組(R1，Ⅰ期并血清LDH<正常值2倍)、中危組(R2，Ⅰ期并LDH≥正常值2倍，或Ⅱ期，或孤立骨病灶)、高危組(R3，所有Ⅲ和Ⅳ期)，二者對臨床指導(dǎo)意義相似。據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻[11-12]報道:約70%LBL患者開始治療時即屬高危組，因此其他預(yù)后相關(guān)因素對于預(yù)后評價至關(guān)重要。亓凱等[13]對30例高危T-LBL患兒發(fā)病時年齡、性別、外周血白細胞數(shù)、肝脾淋巴結(jié)大小、縱隔有無浸潤、LDH水平、危險度分組、潑尼松試驗結(jié)果、誘導(dǎo)化療第15天和第33天骨髓象等因素采用Cox回歸風(fēng)險模型進行多因素分析后得出：危險度分組高和化療第33天骨髓象不緩解為影響中高危LBL患兒預(yù)后的獨立危險因素。金玲等[14]對112例LBL患兒進行29個月隨訪后，對發(fā)病時年齡、病程、臨床分期、骨髓侵犯、CNS侵犯、縱隔占位、巨大瘤塊、免疫表型、LDH水平、誘導(dǎo)治療33 d后緩解情況、誘導(dǎo)結(jié)束時緩解情況與生存率關(guān)系進行單因素分析，結(jié)果顯示：巨大瘤塊、T細胞型、病程<30 d、誘導(dǎo)結(jié)束時未達CR與預(yù)后不良有關(guān)聯(lián)。該患兒首次治療時屬高危組，但化療第33天獲得CR、無巨大腫塊、病程>30 d、B細胞型等均提示預(yù)后相對尚可，因此反復(fù)復(fù)發(fā)后仍可獲得CR，并維持較長無病生存時間。

隨著二代DNA測序技術(shù)的發(fā)展和日趨成熟，國內(nèi)外對與LBL預(yù)后因素的研究逐漸上升至分子生物學(xué)水平，因此，學(xué)者們對于與LBL預(yù)后密切相關(guān)的細胞遺傳學(xué)改變也有了逐步深入的理解,與此相關(guān)的基礎(chǔ)研究也正在開展，越來越多的分子生物學(xué)指標將可能成為富有前景的新型LBL預(yù)后指標，用于指導(dǎo)臨床實踐中對LBL轉(zhuǎn)歸的判斷。B-LBL的發(fā)生與B細胞生長、分化、成熟過程密切相關(guān)，即從造血干細胞→初始B細胞→B免疫母細胞→漿細胞的過程，該過程由一系列轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控，小鼠模型研究[15-17]顯示：轉(zhuǎn)錄因子PU.1、Ikzf1、E2A、Ebf1和Pax5在其成熟過程中發(fā)揮主要作用。因此，轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用過程中失調(diào)或作用中斷與B-LBL的發(fā)生密切相關(guān)。嵌合基因的形成是復(fù)發(fā)/難治性B-LBL最常見的細胞遺傳學(xué)改變，其發(fā)生機制包括基因非整倍性數(shù)目突變(DNA片段的增加或缺失)、結(jié)構(gòu)突變(重排、置換)等，已有研究[18-19]顯示：ETV6-RUNX1、TCF3-ABL1、BCR-ABL1和MLL-AF4等嵌合基因均可作為LBL復(fù)發(fā)/難治的預(yù)測指標。除此之外，CDK2A/B、JAK2-V617F、iAMP21、t(8;14)(q24;q32)、t(14;18)(q32;q21)等均提示預(yù)后不良[20]。

由于B-LBL屬高度侵襲性腫瘤，許多臨床醫(yī)師對其仍認識不足，無法做出客觀的預(yù)后評估，導(dǎo)致患者提前放棄治療、延誤病情。因此，早期治療、評估預(yù)后至關(guān)重要。隨著對疾病分子生物學(xué)認識的加深，相關(guān)免疫治療(CAR-T、CAR-NK)、靶向藥物(利妥昔單抗、奧法木單抗)治療的臨床研究[21-23]正逐步開展，這類精準治療因具有作用位點準確、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢將有望成為LBL治療的首要選擇。

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