2型糖尿病患者血糖波動與血管并發(fā)癥關(guān)系的研究進展

王志富 朱苗霞 綜述 王治平 審校

(1.長治醫(yī)學(xué)院研究生院，山西長治046000；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院心內(nèi)科，山西長治046000)

《中國2型糖尿病防治指南(2017)》指出，中國成人糖尿病患病率為10.3%，且50.1%的成人處于糖尿病前期[1]。高血糖是糖尿病患者慢性血管并發(fā)癥的主要原因。長期以來，臨床醫(yī)生使用糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平作為衡量血糖控制是否達標的指標；但英國糖尿病前瞻性研究報道，盡管HbA1c與血管并發(fā)癥具有密切的關(guān)系，但并不能完全解釋糖代謝異常在血管并發(fā)癥中的作用[2]，近年來，隨著血糖監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)血糖波動性在糖尿病患者血管并發(fā)癥中扮演重要角色，甚至超過HbA1c，因此血糖波動性逐漸被臨床醫(yī)生重視。現(xiàn)對血糖波動性與血管并發(fā)癥之間的關(guān)系及機制做一綜述。

1 血糖波動性概念及評價參數(shù)

血糖波動性(glycemic fluctuation)又稱血糖變異性[3]，是指血糖水平在其波峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，不僅包括短期血糖波動，即日間血糖波動和日內(nèi)血糖波動，還包括長期血糖波動，即HbA1c波動?，F(xiàn)臨床上血糖波動的監(jiān)測方法有動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring，CGM)和自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，二者都可以有效地評價血糖波動情況。CGM能夠準確、全面地反映血糖波動的特征，但監(jiān)測成本較高，操作相對復(fù)雜，不易在糖尿病人群中普及，其評價血糖波動的參數(shù)主要有血糖標準差、平均血糖波動幅度(MAGE)、最大血糖波動幅度及日間血糖平均絕對值、空腹血糖波動。SMBG靈活方便、易操作、相對經(jīng)濟、可行性高，通過每日7～8次檢測末梢血糖即可，SMBG值能夠較為準確地估計2型糖尿病患者的日內(nèi)血糖波動，且與CGM有較好的相關(guān)性，其評價血糖波動性的主要參數(shù)有血糖標準差、餐后血糖波動幅度、最大血糖波動幅度。

2 血糖波動與血管并發(fā)癥之間的關(guān)系

2.1 血糖波動與大血管并發(fā)癥之間的關(guān)系

2.1.1 血糖波動與冠狀動脈病變之間的關(guān)系

血糖波動與冠狀動脈、頸動脈、腦血管等大中型彈力血管病變的嚴重程度之間具有相關(guān)性，即患者血糖波動幅度(餐后血糖波動幅度、平均血糖波動幅度和HbA1c波動)與冠狀動脈造影積分(Gensini或SYNTAX積分)呈正相關(guān)，并且MAGE與Gensini評分獨立相關(guān)(Y=0.443MAGE+0.397收縮壓+0.365 C反應(yīng)蛋白-5.316)[4-5]。并且在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中，血糖波動與短期及長期預(yù)后有相關(guān)性，Xia等[6]研究ACS患者血糖波動與30 d主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)平均血糖波動幅度大的患者較平均血糖波動幅度小的患者MACE(15.2% vs 9.7%，P=0.03)和心房顫動(14.5% vs 8.9%,P=0.02)的發(fā)生率明顯升高。Dawson等[7]研究表明在老年2型糖尿病合并冠心病患者中，空腹血糖波動性是其全因死亡的一項獨立預(yù)測指標，并且隨著空腹血糖波動的增高其全因死亡風(fēng)險也增高。

2.1.2 血糖波動與頸動脈病變之間的關(guān)系

血糖波動不僅與冠狀動脈病變嚴重程度具有相關(guān)性，還與頸動脈病變之間具有十分一定的相關(guān)性。血糖波動與頸動脈內(nèi)膜厚度具有密切的相關(guān)性，與餐后2 h血糖波動性的相關(guān)性最強，當餐后2 h血糖升高時，HbA1c與頸動脈內(nèi)膜厚度成正比，并且患者日內(nèi)血糖峰值是頸動脈內(nèi)膜厚度的一個獨立決定因素[8]。國內(nèi)申虎威等[9]在一項共納入141名自愿者，并根據(jù)口服糖耐量試驗結(jié)果將其分為非糖尿病組、糖耐量異常組及2型糖尿病組，發(fā)現(xiàn)糖耐量異常組和2型糖尿病組患者的頸動脈指標動脈內(nèi)膜連續(xù)性、斑塊陽性率以及粥樣硬化積分均高于非糖尿病組(P<0.05)，認為平均血糖波動幅度與頸動脈平均厚度及動脈粥樣硬化積分具有密切的相關(guān)性(P<0.05)。

2.1.3 血糖波動與腦血管病變之間的關(guān)系

長期高血糖波動致腦血管栓塞風(fēng)險較血糖穩(wěn)定的2型糖尿病患者明顯增加，并且靜脈溶栓效果差及預(yù)后不良[10-11]。呂肖鋒等[12]在研究2型糖尿病患者血糖波動與腦血管并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)，血糖波動大的腦栓塞患者短期內(nèi)神經(jīng)功能損傷更嚴重，并且腦梗死面積也更大。Gordon等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動性大(平均血糖標準差大)的2型糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中后，改良Rankin評分與平均血糖標準差具有相關(guān)性(OR1.07，95%CI1.02～1.11,P=0.03)。2型糖尿病患者腦梗死溶栓治療時，血糖波動大的患者溶栓后再通率明顯低于血糖穩(wěn)定的患者，而出血風(fēng)險卻升高(P均<0.01)，出院后30 d的Fugl-Meyer運動功能評定量表評分提升低于血糖穩(wěn)定的患者[14]。

2.2 血糖波動與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系

血糖波動與冠狀動脈微血管病變、視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病等全身微血管病變也有密切的相關(guān)性。DCCT研究結(jié)果顯示，在相同的HbA1c水平情況下，強化治療組比常規(guī)治療組的微血管并發(fā)癥發(fā)生率更低，提示糖尿病患者血糖波動性高與微血管并發(fā)癥相關(guān)[15-16]。Lachin等[17]發(fā)現(xiàn)無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，空腹血糖波動性(FPG-CV)是糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素，與FPG-CV<16%者相比，F(xiàn)PG-CV>29%者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的相對危險度增加2.68倍。Kim等[18]在對終末期糖尿病腎病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者從發(fā)現(xiàn)糖尿病到進展為終末期糖尿病腎病的平均時間為(16±7)年，并且血糖波動大的患者進展為終末期糖尿病腎病的時間更短。同樣國內(nèi)曹永紅等[19]研究表明24 h平均血糖水平及平均血糖漂移幅度是早期糖尿病腎病發(fā)生的獨立危險因素(OR0.563，P=0.005；OR1.220，P=0.001)。Gorst等[20]在一項共納入6項研究的meta分析的研究中發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，血糖波動性與冠狀動脈微循環(huán)、視網(wǎng)膜病變及腎臟病變均具有相關(guān)性。盡管目前很多臨床研究及體外實驗均表明血糖波動性與微循環(huán)障礙間具有相關(guān)性，但Kilpatrick等[21]卻在對1 441例糖尿病患者連續(xù)監(jiān)測血糖超過4年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，血糖波動性并不是糖尿病患者微循環(huán)病變(糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎病)的危險因素。因此血糖波動性是否與微循環(huán)并發(fā)癥之間具有相關(guān)性，目前還有待進一步研究。

3 血糖波動性引起血管并發(fā)癥的機制

現(xiàn)血糖波動性引起血管并發(fā)癥機制尚不明確，可能與體內(nèi)氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)的激活、胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗等相關(guān)。

3.1 氧化應(yīng)激

活性氧是動脈粥樣硬化的危險因素，當活性氧在體內(nèi)生成與消除失衡時，體內(nèi)多余的活性氧可引起血管內(nèi)皮的損傷。體內(nèi)活性氧的主要來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶產(chǎn)生，血糖波動性大時可以激活NADPH酶，使活性氧在體內(nèi)聚集[22-23]。也有研究認為與3-硝基酪氨酸和人8異前列素F2α有關(guān)，Ceriello等[24]利用胰島素高血糖鉗夾技術(shù)，比較2型糖尿病患者中持續(xù)性高血糖及波動性高血糖狀態(tài)下3-硝基酪氨酸和人8異前列素F2α排泄率，發(fā)現(xiàn)血糖波動性大的相關(guān)炎性指標較持續(xù)性高血糖組高。

3.2 血管內(nèi)皮的損傷

血管內(nèi)皮細胞的損傷是動脈粥樣硬化的始動階段，當血管內(nèi)皮細胞損傷后，巨噬細胞吞噬脂質(zhì)顆粒，形成泡沫細胞，沉積于血管內(nèi)皮形成脂質(zhì)池?！把遣▌訉ε囵B(yǎng)的牛動脈內(nèi)皮細胞的功能的影響”的動物實驗表明：糖基化產(chǎn)物、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和內(nèi)皮素-1的表達導(dǎo)致牛動脈內(nèi)皮細胞功能障礙，加重或損壞血管內(nèi)皮細胞，因為血糖波動通過激活多元醇代謝途徑[25]。同樣在大鼠模型的基礎(chǔ)實驗中也發(fā)現(xiàn)血糖波動導(dǎo)致大鼠血管內(nèi)皮功能障礙，血糖波動的影響機制可能與血管壓力的改變及縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素-1的生產(chǎn)相關(guān)，血管的過度收縮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷[26]。

3.3 炎癥反應(yīng)的激活

陳少敏等[27]在研究血糖波動性與冠狀動脈Gensini積分的相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，血糖波動異常組較血糖波動正常組的炎癥指標C反應(yīng)蛋白明顯升高(t=2.736，P=0.007)。將單核細胞浸泡于5 mmol/L和15 mmol/L及波動于5～15 mmol/L葡萄糖水中，通過測量白介素-6、腫瘤壞死因子-α濃度以及 CD11b 的表觀增加，發(fā)現(xiàn)血糖波動組中表達量明顯增加[28]。

3.4 胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗

2型糖尿病患者往往有胰島素抵抗伴胰島素分泌進行性減少，胰島素抵抗主要導(dǎo)致機體高血糖，而胰島素分泌功能缺陷導(dǎo)致血糖波動幅度增加，相反血糖波動促進胰島素凋亡，形成惡性循環(huán)[29]。李芳萍等[30]研究表明血糖波動可促進單核/巨噬細胞分泌胰島素抵抗素，血糖波動性越大，血清胰島素抵抗素濃度越高，在口服葡萄糖1 h后，對照組、持續(xù)性高糖組和間歇性高糖組的胰島素抵抗素分泌水平分別為(73.62±5.07)ng/L、(97.78±5.07)ng/L和(212.49±28.81)ng/L，間歇性高糖組顯著高于其余兩組(P<0.05)。

3.5 其他可能的機制

血糖波動性大導(dǎo)致血管病變與“高血糖記憶效應(yīng)”及凝血機制的激活相關(guān)。正常人處于高血糖狀態(tài)時，體內(nèi)可以通過緩慢的代謝反應(yīng)來適應(yīng)高血糖狀態(tài)，以抵抗高血糖的毒害作用，即“高血糖記憶效應(yīng)”。當血糖急劇波動時，該調(diào)節(jié)不能及時發(fā)揮作用，進而加速血管的損害[31]。血糖波動大還會引起凝血系統(tǒng)的改變，如血凝素片段、纖維蛋白A水平增加，血小板聚集及纖維蛋白原半衰期縮短等，最終導(dǎo)致血栓的形成。血小板原性的基因表達和分泌增加，會導(dǎo)致血管平滑肌細胞增生，從而促進動脈粥樣硬化的進展[32]。

4 降低血糖波動的策略

血糖波動大不僅給機體造成損害，也給糖尿病患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。那么，該如何降低糖尿病血糖波動，減少或延緩并發(fā)癥呢？近年來，提出“精細降糖，平穩(wěn)達標”的理念，精細全面地調(diào)節(jié)血糖代謝，同時兼顧HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波動四位一體的概念，保持血糖平穩(wěn)?？刂蒲遣▌?，首先需加強血糖監(jiān)測，為個體化治療方案的制定和調(diào)整提供科學(xué)依據(jù)。其次改善生活方式，加強運動，增加膳食纖維的攝入和控制總熱量的攝入。當然藥物的選擇、劑量和給藥時間調(diào)整對血糖波動性的控制也十分重要，有研究表明，使用長效胰島素(如甘精胰島素)控制血糖，可明顯降低空腹血糖波動，長效胰島素代謝作用時間長，可維持24 h以上，吸收后無峰值，符合人體胰島素分泌模型，并且還有生物利用度高和低血糖發(fā)生率低等優(yōu)勢[33]。另外，在口服藥物方面，α-糖苷酶抑制劑在降低餐后血糖波動性方面具有獨特的效果，明顯優(yōu)于磺胺類和格列吡嗪[34]?！短悄虿』颊哐遣▌庸芾韺＜夜沧R2017》[3]指出，對于餐后血糖高、胰島功能差、使用胰島素/胰島素類似物或胰島素促泌劑、低血糖風(fēng)險高、長病程、高齡的糖尿病患者一般血糖波動大，應(yīng)重點關(guān)注。尤其是使用胰島素/胰島素類似物或磺脲類藥物的患者，因為這兩類藥物的低血糖風(fēng)險較高，更易造成血糖波動。研究提示，在磺脲類促泌劑基礎(chǔ)上聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑，可減少低血糖，改善血糖波動；使用胰島素/胰島素類似物治療的患者聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑后平均血糖波動幅度顯著改善。