絕經(jīng)女性血脂異常在冠心病中的研究進展

高慧 綜述 李春江 審校

(中國人民解放軍第202醫(yī)院，遼寧沈陽110812)

絕經(jīng)是女性一生中重要的經(jīng)歷階段。絕經(jīng)是指女性隨著年齡的增加，卵巢功能完全衰竭，月經(jīng)永久性停止的生理現(xiàn)象。目前中國女性的平均壽命為77歲，平均絕經(jīng)年齡為49.5歲。在血液循環(huán)中，雌激素與血壓、血漿內(nèi)皮素、NO的生物活性、動脈彈性以及血漿中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯的濃度密切相關(guān)[1]。

冠心病是炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的一種慢性疾病。它的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化造成的管腔狹窄，使得心肌缺血缺氧從而引起一系列的臨床癥狀。絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加。冠狀動脈粥樣硬化的形成往往伴有血脂的異常，女性在絕經(jīng)后，隨著體內(nèi)雌激素的逐漸減少，脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為總膽固醇、甘油三酯、LDL-C等指標(biāo)的升高，HDL-C等指標(biāo)的降低。

1 雌激素影響血脂的機制

內(nèi)源性雌激素是脂類代謝和脂質(zhì)氧化的重要調(diào)節(jié)因素。內(nèi)源性雌激素可直接影響脂質(zhì)在肝臟的合成，也可通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加NO的生物活性，間接地完成上述調(diào)節(jié)作用。雌激素含有酚類結(jié)構(gòu)，具有強大的抗氧化活性，因此能有效地防止LDL-C和極低密度脂蛋白(VLDL)的氧化[2]。雌二醇可影響LDL受體的雙向性表達,降低LDL-C的修飾及血管的形成[3]。此外，它還可以增加甾醇-27-羥化酶的活性，進而降低LDL-C的產(chǎn)生及顆粒大小。

在動脈粥樣硬化性血管病發(fā)展的過程中，雌激素可影響脂蛋白的活性和結(jié)構(gòu)[4]。它對脂蛋白的化學(xué)修飾效果顯著。有學(xué)者認(rèn)為，雌二醇可通過抑制巨噬細(xì)胞攝取乙?；腖DL-C，進而影響清道夫受體的功能[4]。雌激素還可通過阻斷黏附分子如血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1等的表達，直接干擾早期動脈粥樣硬化病變，即脂質(zhì)條紋的形成[4]。另外，雌激素刺激腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1逆向轉(zhuǎn)運膽固醇也是一種重要的機制[5]。它還能刺激肝上HDL-C的合成，抑制清道夫受體B1的表達，進而保護HDL-C不被清除并延長在循環(huán)中的半衰期[6]。

2 血脂指標(biāo)的分類及特點

2.1 升高的血脂指標(biāo)

2.1.1 總膽固醇與冠心病

總膽固醇是指所有脂蛋白所含膽固醇之和。總膽固醇與年齡、性別、吸煙、收縮壓等均為預(yù)測心血管事件的主要危險因素。據(jù)估計，每年有260萬人因總膽固醇水平的升高而死亡，占全世界總死亡人數(shù)的4.5%[7]。當(dāng)總膽固醇超過5 mmol/L時通常認(rèn)為存在高總膽固醇血癥。有研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中有1/3死于該病[7]。女性群體中，平均年齡標(biāo)準(zhǔn)化總膽固醇值為4.76 mmol/L[7]。女性絕經(jīng)后總膽固醇水平開始上升，在絕經(jīng)的前4年內(nèi)增加最為明顯，絕經(jīng)后的6年左右維持在較高的水平。一項關(guān)于性別差異與總膽固醇及發(fā)生心血管事件的研究發(fā)現(xiàn)[8]，血液中總膽固醇每增加1 mmol/L，女性發(fā)生冠心病的風(fēng)險增加1.2倍，男性增加1.24倍，女性是男性的0.96倍。膽固醇每降低1%，冠心病發(fā)病風(fēng)險降低2%。國外研究報道，絕經(jīng)后女性在65歲時冠心病的發(fā)生率與男性相等，在75歲時超越男性[9]。

2.1.2 LDL-C與冠心病

LDL-C是動脈粥樣硬化獨立的危險因素。在動脈粥樣硬化形成的初始階段，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，如變性、壞死甚至脫落及功能障礙，使得LDL-C被氧化并沉積在內(nèi)皮下，導(dǎo)致血管內(nèi)皮增厚。當(dāng)LDL-C高于正常值時，說明有過量的膽固醇堆積在血管壁上。Grundy等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平的增加與冠心病呈對數(shù)線性關(guān)系。LDL-C每改變1個單位，相關(guān)危險性隨之變化1%。LDL-C是導(dǎo)致動脈硬化最主要的脂蛋白，所以傳統(tǒng)血脂管理都以控制LDL-C為首要目標(biāo)。女性在絕經(jīng)后，雌激素減少導(dǎo)致抗氧化酶類減少。由于超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平的降低，女性體內(nèi)出現(xiàn)較強的氧化應(yīng)激，氧化型LDL-C增多，使得絕經(jīng)后女性更易發(fā)生冠心病。故降低LDL-C水平作為防控動脈粥樣硬化性心血管疾病的首要干預(yù)靶點至關(guān)重要。

小而密的LDL-C是LDL的一種亞型。絕經(jīng)期間，小而密的LDL-C與肝上的LDL-C受體親和力下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，其更易穿透內(nèi)皮細(xì)胞，沉積在血管壁上。當(dāng)卵巢釋放的雌激素減少時，可觀察到有15%～25%的女性HDL-C水平出現(xiàn)降低，小而密的LDL升高[11]。女性在絕經(jīng)前血液中小而密的LDL-C占5%～7%，但絕經(jīng)后占14%～30%。

2.1.3 甘油三酯與冠心病

甘油三酯主要儲存在脂肪組織中，是肥胖的標(biāo)志物。高甘油三酯血癥是一種多因素疾病，涉及到飲食、肥胖、激素紊亂等環(huán)境及遺傳因素。女性患者中甘油三酯的增加所致冠心病的危險程度高于男性[12]。流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與冠心病呈正相關(guān)，但甘油三酯導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機制尚不明確，而且目前甘油三酯與冠心病之間的關(guān)系仍備受爭議[13]。升高的甘油三酯通常伴有HDL-C的降低，這種組合形式的血脂異常在2型糖尿病患者中非常常見[14]。甘油三酯與冠心病之間的關(guān)系因?qū)DL-C、血糖增加、體重指數(shù)等的綜合分析而減弱[15]，故不能確定高甘油三酯血癥究竟是冠心病的獨立危險因素還是冠心病危險因素(如高血壓、腹型肥胖)存在的一個指標(biāo)[16]。

2.1.4 非高密度脂蛋白膽固醇與冠心病

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)在動脈粥樣硬化的發(fā)生中起著重要的作用。Non-HDL-C包含了幾乎所有致動脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒，如LDL-C、中間密度脂蛋白(IDL)、VLDL、脂蛋白 a[Lp(a)]、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的殘余物、載脂蛋白B(Apo-B)等。它與冠狀動脈病變程度相關(guān)，可作為 LDL-C 的補充，因此可用來評估LDL-C 控制達標(biāo)患者的冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及再發(fā)心血管事件的風(fēng)險。絕經(jīng)前女性血液中non-HDL-C低于男性，但絕經(jīng)后明顯升高。Non-HDL-C能直接地反映循環(huán)中促動脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒的水平，精確估計患者的動脈粥樣硬化風(fēng)險[17]。近來一些薈萃分析顯示，non-HDL-C預(yù)測冠心病風(fēng)險的價值與LDL-C等同，有時甚至優(yōu)于LDL-C[18]。Non-HDL-C的水平每升高10 mg，冠心病死亡風(fēng)險的上升趨勢越明顯。

2.1.5 Apo-B與冠心病

Apo-B是一種提供結(jié)構(gòu)完整性的高分子支架的大蛋白，可包裹在動脈粥樣硬化脂蛋白的表面。在動脈粥樣硬化病理發(fā)展過程中，血漿中的Apo-B是膽固醇的主要來源。包含Apo-B的脂蛋白(直徑最大可達到70 nm)，除了可以形成乳糜微粒和大的VLDL，還能夠促進粥樣斑塊的形成[19]。每個LDL顆粒包含一個Apo-B分子，該分子預(yù)測缺血性冠心病事件的能力強于LDL-C[20]。因此，Apo-B作為動脈粥樣硬化性心血管疾病中的一個重要因素已被廣泛認(rèn)可。國外一項全國婦女健康研究結(jié)果顯示，在最后一次月經(jīng)前后的1年時間內(nèi)，總膽固醇、LDL-C和Apo-B的水平大幅度增加，與絕經(jīng)期引起的相應(yīng)變化較為一致[21]。Choi等[22]研究除發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果外，還發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后期體重指數(shù)<23 kg/m2的女性中Apo-B的水平明顯高于體重指數(shù)≥23 kg/m2的女性。針對這個有意思的現(xiàn)象目前尚缺乏合理的解釋。

2.1.6 Lp(a)與冠心病

Lp(a)被認(rèn)為是冠心病的一個獨立危險因素，與年齡、性別、吸煙、總膽固醇和血壓等傳統(tǒng)危險因素之間的相關(guān)性較弱。它的結(jié)構(gòu)與LDL相似，由LDL樣顆粒組成，與Apo-A共價連接，有促進血栓形成和致動脈粥樣硬化的特性[23]。Lp(a)具有的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域與平滑肌細(xì)胞增殖、泡沫細(xì)胞形成和抑制血管生成有關(guān)[23]。氧化化合物，如氧化磷脂，與Apo-B100非共價結(jié)合，也是Lp(a)導(dǎo)致粥樣硬化的重要介質(zhì)[23]。

許多研究表明Lp(a)濃度的增加與絕經(jīng)有關(guān)。國外一項通過外科手術(shù)實現(xiàn)絕經(jīng)的研究[24]發(fā)現(xiàn)，卵巢切除術(shù)后3個月，Lp(a)顯著增加。有3～6個月閉經(jīng)史的女性中Lp(a)的濃度高于圍絕經(jīng)期仍有經(jīng)血的女性[24]。一項納入2 763例年齡<80歲的絕經(jīng)女性的大型研究，經(jīng)調(diào)整多因素變量后，發(fā)現(xiàn)Lp(a)是絕經(jīng)后女性復(fù)發(fā)冠心病的獨立危險因素[25]。伴有高膽固醇血癥的絕經(jīng)后女性較LDL-C濃度正常的絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性有更高的Lp(a)水平[26]。歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會建議在早發(fā)冠心病家族史、Lp(a)升高家族史、家族性高膽固醇血癥、他汀類藥物治療后復(fù)發(fā)冠心病的人群中檢測并評估Lp(a)的水平[27]。Lp(a)的濃度在很大程度上由基因決定(尤其是Apo-A亞型)，生活方式干預(yù)的效果往往不明顯，該論點具有爭議性，但積極治療仍可使絕經(jīng)后婦女Lp(a)的濃度趨于降低。

2.2 降低的血脂指標(biāo)

2.2.1 HDL-C與冠心病

HDL-C具有抗炎、維持內(nèi)皮完整性、延緩動脈粥樣硬化進展的作用。HDL-C將動脈內(nèi)膜里由巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的泡沫細(xì)胞中的脂質(zhì)帶回肝臟，并隨膽汁排泄，這種膽固醇的逆向運輸是HDL-C作為心血管保護因素的作用機制。國外有研究發(fā)現(xiàn)[28]，HDL-C與絕經(jīng)后的間隔時間呈正相關(guān)，在圍絕經(jīng)期水平最低，在絕經(jīng)后10年左右其水平保持相對穩(wěn)定。女性提早發(fā)生絕經(jīng)會使HDL-C水平提前下降。這一現(xiàn)象的發(fā)生可能會導(dǎo)致早期動脈粥樣硬化形成并隨著年齡的增長進一步加重，這也是絕經(jīng)后婦女心血管疾病風(fēng)險增加的主要原因。然而Shahid等[29]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者檢測HDL-C的水平來預(yù)測心血管發(fā)病風(fēng)險的作用十分有限。部分早發(fā)冠心病患者未觀察到HDL-C水平和冠心病之間的反比關(guān)系。另外，通過不同作用機制的藥物升高HDL-C，并不能防止動脈粥樣硬化的發(fā)生。

HDL由一系列顆粒大小與結(jié)構(gòu)不均一的脂蛋白組成，病理狀態(tài)下HDL亞組及其組成成分常會發(fā)生變化。絕經(jīng)導(dǎo)致HDL-C降低，其中主要是HDL2的降低，HDL2對膽固醇主要起到逆向轉(zhuǎn)運的作用，因此為冠心病的保護因素；但在絕經(jīng)女性中，這一作用減弱，導(dǎo)致血液中的膽固醇濃度增加。有研究證實，HDL2的水平越低，冠心病的嚴(yán)重程度越高，病變范圍越廣[30]。HDL3是HDL-C的另一亞型，英國的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)[31]，絕經(jīng)后的女性血液中HDL-C和HDL2的水平可降低，但HDL3的水平與絕經(jīng)前無明顯差異。

2.2.2 Apo-AI

Apo-AI是Apo-A中含量最多的一種成分，主要由肝臟合成，是HDL主要的載脂蛋白。Apo-AI可反映HDL的水平，其含量的多少與HDL-C水平呈明顯正相關(guān)。它可以促進HDL的成熟，激活卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，還具有吞噬毒性物質(zhì)、抑制炎癥等作用。一項針對1 015例年齡在34～76歲的女性回顧性研究[32]發(fā)現(xiàn)，與圍絕經(jīng)期女性相比，絕經(jīng)后期總膽固醇、甘油三酯、LDL水平增高，HDL水平降低。在體重指數(shù)<25 kg/m2絕經(jīng)過渡期間的女性中，甘油三酯水平升高明顯，但Apo-AI的水平無顯著變化。體重指數(shù)≥25 kg/m2與體重指數(shù)<25 kg/m2的兩組女性相比，僅Apo-AI和甘油三酯的水平有顯著性差異。

3 激素替代治療

女性體內(nèi)雌激素的受體遍布全身各個器官，一旦雌激素減少將會導(dǎo)致一系列的臨床癥狀。因此，對存在雌激素缺乏的絕經(jīng)后女性補充雌激素、孕激素及雄激素以緩解其更年期癥狀，維持女性生理健康的治療方法即激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)也越來越受到重視[33]。HRT可以增加Lp(a)的濃度[34]。動物實驗和臨床觀察性研究證實了HRT的益處[33]。國外一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)用激素治療的個體相比，使用雌激素的患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險降低了30%，使用雌激素聯(lián)合孕酮治療的患者發(fā)生上述的風(fēng)險降低了34%[35]，但目前關(guān)于HRT的觀點尚不統(tǒng)一。一項調(diào)查表明，在非致死性心肌梗死、心絞痛、血運重建等心血管事件中，HRT未起到一級和二級預(yù)防的保護作用，反而腦卒中、靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險隨著隨訪時間的延長而增加[36]。綜合大量數(shù)據(jù)，深入分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HRT被建議用在年輕、絕經(jīng)時間短的女性，且需要聯(lián)合雄激素以適當(dāng)比例小劑量、長期的經(jīng)皮用藥；并且應(yīng)重視HRT所帶來的不良反應(yīng)[33]。因此，在治療時應(yīng)嚴(yán)格把控，綜合考慮HRT的獲益與風(fēng)險，在適當(dāng)?shù)臅r機，通過適當(dāng)?shù)姆绞?，給予適量的雌激素，使患者受益最大化。

4 總結(jié)

年輕女性由于體內(nèi)雌激素水平較高，故冠心病風(fēng)險低于男性；但女性絕經(jīng)后發(fā)病率迅速增加，與同齡非絕經(jīng)女性相比，冠心病發(fā)生率增加2倍以上。心血管風(fēng)險評估中Framingham是常用的危險評分，但該評分低估了女性心血管病的風(fēng)險，尤其是亞臨床動脈粥樣硬化的女性。因此這一評分應(yīng)不斷更新，提升針對女性心血管事件的判斷。絕經(jīng)女性是冠心病的高危人群，女性在絕經(jīng)后應(yīng)定期檢測血脂，有針對性地應(yīng)用調(diào)脂藥物進行治療以達到理想的血脂水平。同時應(yīng)積極改善生活方式，減少心血管事件的發(fā)生。期待未來有更多的學(xué)者關(guān)注絕經(jīng)女性的血脂健康，制定出針對女性血脂合理的評估方法及調(diào)脂治療方案。